早至胚胎发育时期,最终诞生胎儿的那些细胞紧紧地靠在一起,由它们所组成的结构被称为内细胞团(inner cell mas),而这些细胞则被称作多能干细胞(pluripotent stem cells,PSCs)。
天然多能性阶段(pluripotent state)持续时间很短,在小鼠体内仅持续几个小时。而在体外,细胞的这种状态却能维持几周甚至几个月。
幼稚多能性(naive pluripotency)是最原始的多潜能状态,在这种状态下PSCs免受体内激酶刺激。为了探索PSCs内部运作,创造能取代疾病细胞的健康细胞,科学家们让细胞稳定在多能性阶段的实验条件已使用多年,其中就包括2i系统(二抑制法),采用两种小分子激酶抑制剂处理PCSs,一种抑制MEK1和MEK2激酶,另一种抑制GSK3激酶。
然而,人工扩展多能性阶段的效果如何呢?近日,两篇《Nature》文章报道,某些体外条件可引起小鼠PSCs发生深层次变化!
Choi和Yagi等人发现阻止幼稚PSCs自然进程,哪怕仅培养几个星期都会影响基因表达。其中一种作用方式是通过激活特定基因,同时,其他基因的DNA增加额外甲基化基团使它们转录沉默。
不同细胞类型,乃至幼稚细胞的DNA甲基化模式一般可以预见。然而,2i处理过的细胞的一些遗传特征甲基化模式出现缺损,包括重复DNA序列或基因的甲基化调节。甲基化信息的缺损直接导致某些本应该表达沉默的基因的异常表达。
很多发育障碍都与基因错误表达有关。Choi等人最新发现,2i甚至导致一些细胞获得或丢失了整条染色体。
为了观察这些体外异常是否影响体内器官发育,两个研究团队都把体外培养的幼稚PSCs重新注回小鼠胚胎。健康PSCs细胞很容易与原始胚胎细胞融合,甚至可在特定条件下被诱导形成完整胚胎。相比之下,经2i系统处理的细胞随体外培养时间推移逐渐失去了这种能力,注射了这种细胞的胚胎显示发育异常,例如小鼠胎儿过度生长。
用体细胞核移植方法将2i处理细胞核转移到健康去核卵细胞内,原则上所有甲基化模式都将重启。Yagi等人发现,这并不能阻止“人工诱导印迹”导致的相关生长缺陷。Choi和同事证明,所有不良反应主要来自MEK抑制剂,与GSK3抑制剂无关。因此,建议利用幼稚细胞进行疾病模型创建和发育-精神过程的科研工作者们应谨慎使用MEK抑制剂。
两篇文章都试图用其他激酶阻断剂取代MEK抑制剂,但效果非常有限。这引发了一系列耐人深思的问题:MEK通路在早期胚胎发育中起什么作用?MEK通路的终点指向何方?如何保护幼稚干细胞的MEK通路?
这些问题的答案不仅帮助理解多能性,而且还能解释为什么MEK通路是最常见的癌症突变信号通路。2i处理造成的甲基化损失与体内早期胚胎“印迹区”以外的所有DNA序列自然发生的去甲基化过程类似。这又引申出另一问题——为什么早期胚胎基因组首先要去甲基化呢?重复元件(如转座子)被高度甲基化,也许是它们在早期发育阶段需要被瞬时激活。如果如此,则意味着我们的基因组与某些外来元素之间有着很深的共生关系。
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