曹雪涛院士：表观遗传在天然免疫中的新调控作用

　　来自中国医学科学院/北京协和医学院，第二军医大学的研究人员发表了题为“The RNA helicase DDX46 inhibits innate immunity by entrapping m6A-demethylated antiviral transcripts in the nucleus”的文章，发现RNA解旋酶DDX46能够通过RNA去甲基化修饰，抑制抗病毒天然免疫应答，这一重要的发现提出了一种新的天然免疫与炎症调控机制，为理解抗病毒天然免疫的分子机制提出了新思路。

　　这一研究成果公布在8月28日的Nature Immunology杂志上，文章的通讯作者为著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士，这是其研究组近两个月来发表的第三篇重要论文。此前这一研究组在Cell上发文，在抗病毒免疫新机制方面取得突破进展，揭示了甲基转移酶在促进干扰素抗病毒效应中的重要功能；8月也在PNAS上发文，发现巨噬细胞中核定位的碳酸酐酶6B（CA-VI B）促进IL-12表达的新型表观调控机制。

　　病毒感染引起慢性或突发性传染病，如病毒性肝炎、艾滋病、非典型性肺炎等。病毒与宿主在进化过程中长期的斗争，导致机体中出现了高度复杂和精细的免疫机制，其中天然免疫是生物抵抗病毒感染的第一道屏障。曹雪涛院士研究组一直致力于抗病毒天然机制的研究，此前他们曾发现了Dnmt3a在在天然免疫中所起的作用，指出了表观遗传修饰与翻译后修饰之间的串扰调控PRR信号，激活抗病毒天然免疫反应的新机制。

　　在此基础上，曹雪涛院士研究组博士后郑青亮，与第二军医大学侯晋教授合作，针对DEAD-box解旋酶（DDX）家族成员在RNA识别和代谢及其在调控抗病毒天然免疫应答中发挥的重要功能，通过筛选多种DDX家族成员在病毒感染巨噬细胞天然免疫应答中的作用，发现了DDX46能显著抑制病毒感染诱导的干扰素表达。

　　DEAD-box蛋白因其氨基酸序列而得名，是一大类RNA依赖型的ATP酶。这些蛋白负责调节基因表达和RNA代谢，并参与了核糖体装配和细胞代谢。研究发现DDX46能结合到抗病毒效应分子mRNA的CCGGUU保守基序上，当病毒感染时DDX46与m6A去甲基化酶ALKBH5结合增加，使得与DDX46结合的抗病毒效应分子mRNA发生去甲基化修饰而导致其核滞留，阻滞了这些抗病毒效应分子的蛋白表达从而降低干扰素产生，最终抑制了抗病毒天然免疫应答反应。

　　目前关于干扰素表达精确调控的分子机制研究主要集中在天然免疫信号通路蛋白分子，而以细胞核内RNA修饰的方式调控干扰素表达的机制尚不清楚。这项研究揭示了RNA解旋酶DDX46在细胞核内通过RNA修饰的新方式参与调控抗病毒天然免疫应答，提出了一种新的天然免疫与炎症调控机制，是表观遗传调控抗病毒天然免疫应答研究领域的又一重要成果。