PNAS：天然免疫白细胞介素12表达调控的表观机制

　　中国医学科学院基础医学研究所免疫学系暨医科院免疫治疗研究中心曹雪涛院士课题组对天然免疫反应中白细胞介素12（IL-12）的选择性表达机制进行研究，发现巨噬细胞中核定位的碳酸酐酶6B（CA-VI B）促进IL-12表达的新型表观调控机制。

　　相关论文以“Nuclear carbonic an-hydrase 6B associates with PRMT5 to epigenetically promote IL-12 expression in inna-te response”为题，于2017年8月8日发表在美国科学院院刊PNAS上。

　　天然免疫反应是机体抵抗病原体入侵的第一道防线，对于维持机体健康具有重要作用。胞内菌感染是一种严重威胁人类健康的感染性疾病类型，广泛存在的革兰氏阳性李斯特菌可以导致严重的李斯特菌病甚至死亡。李斯特菌在体内主要感染巨噬细胞，促进巨噬细胞分泌IL-12，TNF-α和IL-6，分泌的IL-12可以激活NK细胞和Th1细胞分泌IFN-γ，促进病原体清除。巨噬细胞有效的免疫应答在促进机体抗感染维持免疫稳态中发挥重要作用。然而，免疫反应如何精确激活和及时消退，从而维持免疫平衡的机制仍然没有被完全阐明。巨噬细胞激活后多种细胞因子产生的信号通路相似，机体是如何选择性调控不同细胞因子表达的机制问题仍然没有解决。当前，基因表达的表观调控机制在天然免疫和炎症中所起的作用越来越受到关注，成为研究的热点之一。表观调控包括DNA修饰，组蛋白转录后修饰（PTMs），ATP依赖的染色质重塑以及非编码RNA（non coding RNA，ncRNA），它们通过协同的方式影响染色质的开放状态，进而调控基因转录参与多种免疫反应进程。以表观调控作为切入点，深入研究天然免疫反应的精确调控机制，将为感染性疾病的研究和有效治疗提供新的视角。

　　在中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-1-003）、国家自然科学基金等的资助下，曹雪涛院士与许佳博士、许小青博士等进行合作，以李斯特菌感染为研究模型，对天然免疫反应中巨噬细胞精确的免疫应答分子机制开展研究。在该课题组前期研究E选择素（E-selectin）调控巨噬细胞活化中通过芯片筛选发现李斯特菌感染后，E选择素缺失小鼠腹腔巨噬细胞中碳酸酐酶6（Car6）的表达显著下降。Car6有两种表达类型，一种是分泌型的A型CA -VI（由Car6-a编码），另一种是定位在细胞内的B型CA-VI（由Car6-b编码）；进一步对Car6在免疫细胞中的表达谱进行分析，发现只有Car6-b表达在免疫细胞中，特别是在巨噬细胞中高表达且主要定位在细胞核中。通过体外功能筛选，发现Car6-b促进天然免疫刺激下巨噬细胞中IL-12表达；用李斯特菌感染模型进行体内实验发现，Car6敲除小鼠清除李斯特菌能力显著降低，死亡率显著增多；随后的机制研究表明李斯特菌感染时，巨噬细胞中核定位的CA -VIB通过与蛋白精氨酸甲基化转移酶5（PRMT5）相互作用，选择性减少Il12启动子区组蛋白H3第8位精氨酸对称性二甲基化（H3R8me2s）修饰，进而促进Il12启动子区染色质的开放状态，促进转录因子c-Rel与Il12b启动子区的结合，最终选择性促进IL-12的表达。

　　该研究揭示了一种全新的IL-12表达调控机制，即CA-VI B通过与PRMT5相互作用以表观修饰的机制促进IL-12的表达，拓展了表观修饰调控天然免疫应答的作用和机制研究。这一结果表明CA-VI B在天然免疫反应中发挥促进作用，为感染性疾病的研究和治疗提供新的潜在靶点和研究思路。