三篇Cell重大发现：如何选择合适的癌症免疫疗法？

　　在过去的几年中，癌症免疫疗法变得越来越热门，从最开始发现我们的免疫系统能抑制癌症生长，到后来发现癌细胞中免疫机制的多重作用，再到目前陆续跟进的临床实验，癌症免疫疗法争论不休，同时也成果不断。然而在临床上只有20％的患者会对这些治疗方法产生应答，比如对晚期黑色素瘤患者来说，免疫疗法的治愈率是20％，但现在一项最新成果表明，将免疫疗法药物pembrolizumab与名为T-VEC的溶瘤病毒组合治疗，能将这一比率提高到62％，这到底是为什么呢？

　　最新一期（9月8日）Cell杂志给出了权威的解答，来自美国加州大学洛杉矶分校，德州大学MD安德森癌症中心，以及哥伦比亚大学医学中心的三组研究人员分别提出了新的见解，解析了多种癌症免疫疗法的作用机制，指出多个已获批免疫疗法药物的优势和安全性，这也许能回答我们一个亟待回答的问题：如何选择合适自己的癌症免疫疗法？

　　癌症免疫疗法是治疗疗转移性黑色素瘤（一种侵略性和致命的皮肤癌症）的一种颇有前景的方法，但一直以来无法达到预期的效果：对大多数患者来说，免疫疗法药物的疗效不佳。加州大学洛杉矶分校的研究人员在一项包含21位患者的1B临床试验中，将免疫治疗药物pembrolizumab与T-VEC组合在一起，分析了其安全性和有效性，结果表明组合疗法能达到62％的应答率，这要比单独使用这两种药物的疗效都要好。

　　“我们首先提出了关于这些治疗方法组合在一起的一个假设，之后当我们对患者肿瘤进行活检时，发现它们确实就是以我们认为的方式进行了合作，”文章的第一作者，加州大学洛杉矶分校综合癌症中心的免疫学项目主任Antoni Ribas说。

　　Pembrolizumab（商品名：Keytruda®）是2014年美国FDA批准的第一个PD-1单抗，这是一种新型人源化单抗，通过作用于程序性细胞死亡1（PD-1）提升人体免疫力，消灭晚期黑色素瘤。从机制上来说，pembrolizumab作用于检查点，是检查点抑制剂，肿瘤可以激活体内自身免疫的天然保护性反应，即检查点，从而阻止细胞毒性T细胞，而这种药物抑制检查点，从而允许T细胞攻击肿瘤。

　　“有些人将肿瘤分为‘热’和‘冷’两种类别。热肿瘤，也称为发炎肿瘤，其周围有大量的免疫细胞，但是冷肿瘤却没有，”像是pembrolizumab这样的药物主要是增强肿瘤中已存在有免疫细胞的应答，对于没有免疫应答的肿瘤来说没有用。

　　此时就需要T-VEC来界入，T-VEC也称为talimogene laherparepvec，是一种人类单纯疱疹病毒，经过基因工程将T细胞引入肿瘤中，并诱导抗肿瘤反应，已被FDA批准用于治疗皮肤和淋巴结中的黑色素瘤。通过将T-VEC注射到患者的肿瘤中，即使是那些位于身体更深处的肿瘤，研究人员也能够将冷肿瘤转变为热肿瘤，从而使得pembrolizumab能够发挥作用。

　　1b期多中心试验包括21位患者，他们均为转移性黑色素瘤。研究人员报告说，62％的患者对组合药物产生了整体反应，这也就是说他们的肿瘤缩小了，其中三分之一有完整应答反应，肿瘤已经无法检测到。这样的结果要远远高于单独治疗预期的疗效——通常约35％-40％。

　　研究人员也报告了相关副作用，组合疗法的副作用并不会比单独使用任何一种药物时观察到的更为严重，包括疲劳，颤抖和发烧。有三位患者出现更严重的自身免疫性副作用，这有时在pembrolizumab单抗治疗后也会见到。

　　在试验开始时，患者在三周内进行两次T-VEC的注射，从第六周开始，每两周进行一次pembrolizumab注射，同时也注射另外的T-VEC。

　　当研究人员在试验期间对患者肿瘤进行活检时，发现他们关于肿瘤应答的假设是正确的：在六周后，进行了两次T-VEC治疗之后，大多数肿瘤还是T细胞浸润，而到了三十周，该区域依然有T细胞，但大多数肿瘤细胞不见了。

　　目前研究人员开始召集III期试验，将会包括全球100多个机构的660位患者，这种随机对照试验将会把pembrolizumab+T-VEC组合疗法，与pembrolizumab+安慰剂疗法进行对比。