《Cell》：Angiopoiet及其功能

　　肿瘤细胞可招募邻近血管长出新的毛细血管来滋养肿瘤，由此促进其生长。血管生成素（Angiopoiet）能通过TIE受体信号来调控遗传疾病和癌症中出现问题的发育和体内平衡过程。10月19日的Cell杂志介绍了健康和疾病背景下，血管生成素信号传导的关键因素。

　　血管生成与抗癌治疗

　　科学家们已充分认识了这一血管发生过程（angiogenesis），并在10年前就已促成了临床应用。尽管疗效仍然有限，一些血管生成抑制药已成为标准肿瘤治疗的组成部分，支持了制定化疗的疗效。

　　最初有研究认为，抗血管生成药物可通过切断肿瘤的血液供应，而改善癌症治疗。然而，一组来自麻省总医院的研究人员提出了一个假设：当给予合适的剂量时，这些药物通过恢复肿瘤内的异常血管而起作用，从而提高了化疗药物的传递和放射治疗的疗效——这已经受到了许多研究的支持。

　　阻碍肿瘤内药物传递的另一个因素是，挤压血管关闭的压缩力的积累。除了增殖的肿瘤细胞所施加的压力之外，肿瘤细胞周围的细胞外基质也产生了这些力量。最近的一些研究发现，抗血管生成治疗所诱发的缺氧——氧供应的减少，可增加胶原蛋白（细胞外基质的一个主要组成部分）在原发性肿瘤中的表达。MGH研究小组着手调查是否有其他基质成分——特别是透明质酸（HA）和硫酸化糖胺聚糖（sGAGs），也受抗血管生成治疗的影响，是否它们会导致治疗耐药性。

　　首先研究了结直肠癌患者的肝转移样品，发现与未受影响的肝组织相比，HA在肿瘤中的表达增加，甚至在接受抗血管生成治疗的病人的转移瘤中表达更高。在转移性结直肠癌的小鼠模型中，他们发现，抗血管生成治疗可通过硬化组织，而增加肝转移瘤内的压缩力。在小鼠模型接受抗血管生成治疗后，HA和sGAG的表达明显升高。此外，抗血管生成治疗似乎可导致抑制免疫细胞的大量涌入，会减少对肿瘤的任何免疫反应。

　　对来自小鼠模型的转移性肿瘤组织分析显示，抗血管生成治疗后，缺氧增加，微血管密度降低，其次是HA和sGAG出现了可测量的增加。在人肝星状细胞（细胞外基质的主要来源）中诱导缺氧，致使HA的表达增加了四倍多。与仅仅联合使用化疗和抗血管生成剂相比，在其中一个小鼠模型中添加一种酶靶定HA用于抗血管生成治疗，可使HA水平降低了百分之74，并延长了动物的存活率。

　　免疫细胞“叛变”促进肿瘤生长

　　有关血管生成的传统观点认为，肿瘤中的内皮细胞是一种被动的细胞群，只是响应肿瘤细胞释放的一些生长因子做出反应。最近的一些研究发现表明，内皮细胞并不只是参与其中，而是在肿瘤生长过程中发挥了更为积极的作用。

　　由美国斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家提出了一种方法，可通过靶定称为巨噬细胞的免疫系统细胞，来限制肿瘤的生长。

　　血管通常是由内皮细胞构建而成的。在癌症中，肿瘤细胞可以诱导内皮细胞建立新的血管，输送富含氧气和营养物质的血液，这个过程称为血管生成。

　　最近的研究发现，并不是所有的血管都是由内皮细胞排列而成的。在癌症中，血管样的结构可能是由一种非内皮细胞构建的。这种现象被称为“血管模仿”，已经在几种类型的实体瘤中被观察到，包括胶质母细胞瘤、乳腺癌和黑色素瘤，并已被归因于肿瘤内的一个细胞子群，称为肿瘤干细胞。

　　然而，在这项研究中的科学家发现，在肿瘤以及在其他低氧环境中，巨噬细胞可以形成模仿通道的血管。虽然巨噬细胞是免疫系统识别和攻击外来入侵者和癌细胞的关键细胞，但是巨噬细胞在肿瘤环境中可被重新编程，促进肿瘤的生长。