Nature子刊：发现癌细胞第二种“自保信号”

　　 该研究对应文章则发表于最新上线的Nature Immunology杂志，名为Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy。在这篇文章中，研究人员在着重介绍这种新发现癌症免疫规避通路的同时也介绍了专门应对这一通路的抗体药物，阻断这种“不要吃我”信号的蛋白抗体药物已经在动物模型中表现出了良好的抗癌效果，目前则正在进行临床试验。

　　研究人员表示，抗CD47同样能够与另一种阻断这种新发现通路的抗体结合，进一步提高免疫系统根除多种类型癌症的能力。

　　文章的主要作者，斯坦福大学干细胞生物学与再生医学研究所所长Irving Weissman博士及路德维希癌症中心研究员Irving Weissman博士表示：“癌细胞的生长能够触发人体巨噬细胞发挥效能。然而，侵袭性肿瘤细胞表面上的CD47蛋白却会传递“别吃我”的信号，现在我们已经发现了第二个“别吃我“的信号及其在巨噬细胞上的互补受体。基于这一发现，我们可以应用特定的抗体阻断这个信号，恢复巨噬细胞的癌细胞杀伤能力。”

　　巨噬细胞的重要性

　　巨噬细胞几乎存在于所有的机体组织中，作为先天免疫系统的重要组成部分，它们负责吞噬和杀死细菌或病毒等外来侵略者。除此之外，巨噬细胞还会摧毁发生凋亡和坏死的机体细胞，在某些情况下，巨噬细胞还会破坏分裂调控系统失衡的癌细胞。

　　2009年，Weissman实验室发现了癌细胞表明传递“别吃我”信号的蛋白。他的研究小组发现，几乎所有的癌细胞都在其表面表达高水平的CD47分子。他们发现CD47能够与巨噬细胞表面的SIRPalpha蛋白结合，抑制了巨噬细胞杀死癌细胞的能力。

　　动物研究表明，抗CD47抗体治疗能够极大地提高巨噬细胞杀死癌细胞的能力，甚至在小鼠癌症模型中还能够导致一定程度的癌症治愈。目前，斯坦福大学和英国正在进行抗CD47的1期临床试验，以测试该疗法在治疗人类各种血液和实体瘤中的安全性和有效性。

　　这种新发现的癌细胞免疫逃逸作用主要基于癌细胞表面的主要组织相容性复合体1( major histocompatibility complex class 1，MHC1)。研究人员发现，与肿瘤细胞表面MHC1低表达的癌症患者相比，肿瘤细胞表面MHC1高表达的癌症患者相对更耐受于抗CD47的治疗。

　　适应性免疫

　　MHC是机体适应性免疫的重要组成部分，也是免疫系统的第二主要组成部分，基于T细胞和B细胞，机体的适应性免疫能够灵活而特异地应对外来入侵者和细胞损伤。身体的大多数细胞都会在其表面表达MHC1，如果由MHC所显示细胞蛋白状况发生异常，T细胞就会对这些异常细胞进行破坏。虽然MHC 1和T细胞之间的关系已经确立，但是该复合物与巨噬细胞之间的相互作用却尚未被科学家所探明。

　　在这项最新研究中，研究人员发现存在于巨噬细胞表面的LILRB1蛋白能够与大部分肿瘤细胞表明上的MHC1发生部分结合。研究人员发现，这种结合能够抑制巨噬细胞吞噬和杀死癌细胞的能力。无论是在实验室培养皿中还是在携带人类肿瘤组织的小鼠中身上。抗CD47药物和抗LILRB1药物都能显着减缓小鼠中的肿瘤生长。

　　对适应性和先天性免疫之间平衡的阐明在癌症免疫治疗过程中至关重要。人类癌细胞表面MHC1表达下调可以帮助其逃脱T细胞的破坏，这些类型的肿瘤患者也可能会不幸地成为临床免疫疗法的不良候选者。即便如此，研究人员也坚持认为，这些MHC1发生表达下调的癌细胞仍可能对抗CD47药物十分敏感。相反，表面MHC1表达上调的癌细胞则更可能逃过抗CD47药物的影响。

　　Weissman说：“在某些癌症中，由于多种原因，MHC1的表达并没有减少，这有助于癌细胞从巨噬细胞口中逃脱出来，这些发现帮助我们了解到癌细胞逃避巨噬细胞的多种方式，以及我们如何通过阻断这些逃生途径来治疗癌症。”