曹雪涛院士课题组揭示病毒感染导致干扰素失能新机制

　　在国家自然科学基金基础科学研究中心项目、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等基金的资助下，中国医学科学院曹雪涛院士与刘硕博士、姜明红副教授等利用高内涵筛选体系，对E3泛素连接酶RNF家族分子在I型干扰素抗病毒天然免疫应答反应中的调控作用进行了筛选，发现RNF家族的多个分子能够参与调控抗病毒天然免疫，其中E3泛素连接酶分子RNF2能够显著抑制干扰素的抗病毒功能。

　　干扰素刺激靶细胞后，通过激活转录因子STAT1，诱导一系列干扰素刺激基因的表达而发挥抗病毒免疫功能。研究发现，病毒感染可触发RNF2与STAT1的DNA结合功能域相互作用，促进STAT1第379位赖氨酸发生K33连接的多聚泛素化修饰，从而促使STAT1从其结合的DNA上解离，最终降低了下游的干扰素刺激基因的表达。体内实验表明，髓系细胞特异性缺陷RNF2小鼠对多种病毒感染的抵抗能力增强并伴随抗病毒干扰素刺激基因的表达增加，从而证实了RNF2确实具有抑制干扰素抗病毒效应的作用。

　　该研究结果揭示了病毒感染可以通过调动RNF2分子，诱导干扰素发挥抗病毒功能的重要转录因子STAT1发生一种新型的K33多聚泛素化修饰，抑制转录因子STAT1发挥作用进而抑制干扰素抗病毒功能。这一发现深化了抗病毒天然免疫调控机制的认识，对病毒感染及相关的炎症性疾病等的治疗及药物研发提供了新的潜在靶点。