重视老年类风湿关节炎诊治——药物治疗篇

　　老年RA是指年龄≥60岁的RA患者，分为≥60岁发病的RA（elderly onset RA，EORA）和青壮年发病RA（younger onset RA，YORA）迁延至老年。由于老年RA与YORA相比在起病、临床表现和诊治等方面有明显不同，因此需要临床重视老年RA，采取适合于老年RA的治疗策略。本文就老年RA药物治疗要点进行总结。

图片来源于网络

　　1. NSAIDs

　　NSAIDs通过抑制环氧化酶，阻断花生四烯酸生成前列腺素，从而产生抗炎、解热、镇痛作用，缓解关节疼痛效果明显。非选择性NSAIDs可能引起胃肠道损伤，老年RA是潜在高危人群，应使用选择性环加氧酶（COX）-2抑制剂。指南推荐年龄≥65岁服用NSAIDs者应给予质子泵抑制剂或米索前列醇等护胃药物以预防消化道溃疡。同时，临床试验表明选择性或非选择性COX-2抑制剂都有可能引起严重心脑血管血栓性不良事件，而老年RA患者本身长期炎症反应亦可导致心血管不良事件风险增加，故处方NSAIDs前应仔细评估风险。研究表明，NSAIDs中仅萘普生未显示心血管事件风险增加，而双氯芬酸增加心肌梗死的风险最大。所有NSAIDs均可能导致血压增高，且呈剂量依赖性。此外，NSAIDs抑制前列腺素生成影响其对肾脏有效血流量的调节，对已有肾脏有效血流量下降者，需慎重给药。年龄>75岁患者使用NSAIDs具有较大安全性问题，如果必须长期使用应平衡心血管和胃肠道危险性。

　　2. DMARDs药物

　　甲氨蝶呤是RA治疗"锚定"药物，老年RA患者对甲氨蝶呤或甲氨蝶呤联合TNF抑制剂治疗的疗效与年轻患者相似，甲氨蝶呤也是老年RA首选DMARDs药物。甲氨蝶呤药物代谢与肾小球滤过率（GFR）相关，而非年龄相关，不良反应主要有胃肠道损害、肝功能损害和骨髓抑制等。因此，需根据GFR调整甲氨蝶呤剂量：GFR<15 ml/min者禁用甲氨蝶呤，而GFR在15～60 ml/min者甲氨蝶呤应从小剂量开始使用，每周2.5～7.5 mg起始，逐渐增大剂量，最高剂量可至每周15 mg。血清胱抑素C水平作为肾功能指标可有效预测甲氨蝶呤诱发的骨髓抑制。研究显示，甲氨蝶呤疗效不随年龄增长而降低，不良反应也未随年龄而增加。但是，老年RA患者在使用甲氨蝶呤过程中较易出现肺部损害，特别是间质性肺炎，在治疗前后应特别予以关注。接受甲氨蝶呤治疗的RA患者每周补充小剂量叶酸可减轻甲氨蝶呤所致肝损害，减少胃肠不耐受及口腔炎的发生率，提高治疗依从性。此外，补充叶酸还能降低血浆同型半胱氨酸水平，降低心血管事件风险。有关来氟米特、柳氮磺吡啶用于老年RA治疗的数据较少，使用时需密切观察，监测血常规和肝功能、肾功能，关注肺部改变。

　　3. 生物制剂

　　TNF-α抑制剂是目前用于RA治疗最多的生物制剂。老年RA患者对TNF-α抑制剂治疗的反应略逊于年轻患者。当与甲氨蝶呤联用时，可明显改善临床症状和抑制骨破坏，且能提高TNF-α抑制剂治疗的持续性，尤其是英夫利昔单抗。在临床治疗中，相当一部分老年RA患者使用减量的TNF-α抑制剂治疗也可取得较好疗效。TNF-α抑制剂治疗的主要风险在于感染、肿瘤和心血管事件。老年人免疫功能低下，更易出现，因此要做好相关筛查，密切观察和随访。在多项随机、安慰剂对照研究中，依那西普治疗的总体感染风险未显示随年龄而增加，而对单克隆抗体致感染风险的报道结果不一。为此，EULAR推荐使用疫苗如灭活流感疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗，以减少感染发生。近期一项回顾性研究显示，老年RA患者长期使用TNF-α治疗未显示严重感染风险增加，值得关注的是同时使用糖皮质激素即使是很小剂量（1～4 mg/d）也可明显增加严重感染的风险。最近的真实世界研究发现，引起老年RA停用生物制剂的最常见原因是感染，而依那西普与其他生物制剂相比引起严重不良事件的风险最低。

　　其他种类生物制剂在老年RA中使用的数据较少，有研究显示利妥昔单抗和妥珠单抗在老年RA患者中的疗效和安全性与年轻患者类似。妥珠单抗耐受性较好，但老年RA患者的疗效差于年轻患者。阿巴西普疗效不受年龄影响，但不良反应尤其是感染风险随年龄而增加。

　　4. 糖皮质激素

　　糖皮质激素治疗产生较多的不良反应，如感染、骨质疏松、糖尿病和心血管事件等，其风险与剂量和疗程相关。虽然糖皮质激素有益于降低RA疾病活动度、延缓骨质破坏等，但同时不良反应使其获益受限甚至引发新的问题，因此在RA治疗中的作用一直存在争议。短期使用糖皮质激素可迅速改善关节症状及功能，减轻患者痛苦，但长期治疗的负面作用始终存在，务必严格控制剂量、疗程并采取个体化治疗，遵循最低剂量和最短疗程的原则。

　　5. 中药

　　中医辨证结合西医治疗老年RA患者具有疗效好、个体化、不良反应小等优势。雷公藤多苷片、白芍总苷和昆仙胶囊等已广泛运用于临床。雷公藤制剂具有性腺毒性，对老年人联合甲氨蝶呤疗效好且不良反应少。白芍总苷具有一定护肝作用，可显著降低肝功能异常的发生率。

　　6. 补充或替代药物（CAM）

　　使用CAM在老年RA中较为常见，包括鱼油、植物油、草药复合制剂、食疗等。CAM可能会影响治疗依从性、DMARDs药物的药代动力学、影响合并症等，但是相当一部分老年RA患者不愿主动将服用CAM的情况告知医生，因此，医生应鼓励患者就CAM进行充分交流、给予正确引导，医生应对CAM缺乏科学依据有认知，但也不能偏见和武断。