上海药物所合作发现一类新型FGFR1小分子抑制剂

上海药物所FGFR1小分子抑制剂研究取得进展

　　中国科学院上海药物研究所丁健课题组与华东理工大学药学院钱旭红、徐玉芳课题组合作，通过合理的药物设计和结构优化，发现了一类新型的基于苊并[1,2-b]吡咯母体的成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）选择性小分子抑制剂。分子水平研究结果显示，部分化合物具有较强FGFR1抑制活性，并且表现出良好的构效关系；计算机模拟分子对接结果表明高活性化合物能与FGFR1的ATP位点结合，从而发挥其FGFR抑制作用。细胞水平研究结果显示，该类化合物在FGFR1高表达肿瘤细胞株中表现的增殖抑制活性与其对FGFR1抑制活性呈正相关，IC50值在微摩尔水平甚至低于1微摩尔。该研究首次发现并报道FGFR1为苊并[1,2-b]吡咯衍生物的抗肿瘤作用靶点。相关成果发表在最新一期的美国《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54:3732-3745）上。

　　FGFR属于受体型蛋白酪氨酸激酶，该家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成员。FGFR参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程。由于作用广泛，FGFR及其他RTK在正常情况下受到严格调控。在肿瘤中，如在乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，FGFR激活突变或者配体/受体过表达导致其持续激活，不仅与肿瘤的发生、发展、不良预后等密切相关，并且在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。因此，FGFR被公认为是抗肿瘤重要靶点，FGFR小分子抑制剂的研发逐步受到越来越多的关注。

　　本系列化合物的前体8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈具有合成方法简单、易于衍生的优点。从发现至今数年间，8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈及其衍生物已经应用于离子识别、生物分子成像、肿瘤诊断以及肿瘤治疗等领域。已报道的8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈衍生物表现出较强的体外抗肿瘤活性以及靶标多样性。8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈及其酯化衍生物可以在3位发生芳香亲核氢取代反应，被N、O、S等亲核试剂取代。由于其易于合成及衍生的优势，以及显著的体外抗肿瘤活性，该类化合物表现出良好的开发前景和应用价值。目前，上海药物所与华东理工大学药学院继续合作，一方面选择高活性FGFR1抑制剂，深入开展抗肿瘤作用及其机制研究；另一方面，进行进一步的化合物结构修饰，以期得到活性更高、且毒性较低的候选FGFR1小分子抑制剂。

　　该项目得到国家“重大新药创制”科技重大专项（2009ZX09103-001、2009ZX09103-102）、上海市科委项目（10431902600）及上海市化学生物学重点实验室项目（SKLCB-2008-03）的资助。

　　论文信息：Zhuo Chen, Xin Wang, Weiping Zhu, Xianwen Cao, Linjiang Tong, Honglin Li, Hua Xie*, Yufang Xu*, Shaoying Tan, Dong Kuang, Jian Ding, Xuhong Qian*. Acenaphtho[1,2-b]pyrrole-Based Selective Fibroblast Growth Factor Receptors 1 (FGFR1) Inhibitors : Design, Synthesis and Biological Activity. Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54:3732-3745.