柳叶刀公布PD1抗体联合IL15激动剂临床一期试验结果

肺癌，作为全球范围内发病率最高和死亡人数最多的肿瘤，被称为癌症里的第一杀手。据统计，2015年，中国新发肺癌病例73万，死亡60万。即使是在医学高度发达的美国，肺癌也占一直据癌症死亡人数的榜首。

幸运的是，对于40%的患者而言，肺癌并不可怕，经过基因检测，如果存在EGFR/ALK等敏感突变，患者可以采用靶向药治疗，有效率高达60%-80%。但剩下大约60% 的患者通常情况下只能选择有效率低、副作用大且易复发的化疗方案。

不过，随着新药PD-1/PD-L1抗体的上市，无突变的肺癌患者也有了新的治疗选择，由于85%的肺癌属于非小细胞肺癌，包括肺腺癌、肺鳞癌、肺大细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌等在内。因此，肺癌是几大PD-1抑制剂的“兵家必争之地”。

当地时间2018年4月9号，制药巨头默沙东(MERCK)宣布，在一个1274位患者参与的大型III期临床试验中，无突变的肺癌患者(PD-L1表达大于1%)，相比较于标准化疗，一线治疗直接使用PD-1抗体Keytruda的生存期显着延长，副作用也更小。具体的临床数据，会在稍后的肿瘤会议中公开。

与此同时，作为其强有力的竞争对手，百时美施贵宝（BMS）也一直致力于提高其明星PD-1抗体药物Opdivo治疗肺癌的有效率。

近日，权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤》发表了一项关于Nivolumab(PD-1抗体，Opdivo)联合IL-15超级激动剂ALT-803(靶向IL-2和IL-15Rβγ途径的激动剂)治疗转移性非小细胞肺癌的小型1期临床实验，研究主要领导者为来自南卡罗莱纳医科大学(MUSC)Hollings癌症中心的免疫学家John Wrangle博士及其同事Mark Rubinstein博士。

对于此项临床试验，John Wrangle博士表示：“这是一种有前途的疗法，患者在门诊就可以接受治疗。虽然“治愈”转移性肺癌患者听起来似乎是不可能的，但事实表明，即时我们不能保证“治愈”，但至少能够让相当比例的患者得以长期生存。

为此，《柳叶刀-肿瘤》还特意发表了一篇题目为“Combining top-ranked immunotherapeutics in lungcancer”的评论文章。

其中，该联合疗法中的ALT-803是Altor BioScience公司开发的一种独特的新型IL-15超级激动剂(superagonist)，是IL-15蛋白N72D突变后结合IL-15Ra及IgG1Fc共同表达的融合蛋白。

与体内天然的非复合IL-15相比，ALT-803具有改善的药代动力学性质，更长的淋巴组织持久性和增强的抗肿瘤活性。且针对癌细胞和感染病毒的细胞，ALT-803能同时调动免疫系统的先天免疫和适应性免疫，激发迅速、强大、持久的免疫反应。此外，ALT-803在各种实验动物模型中还能够有效激活NK细胞和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)。

接受ALT-803+nivolumab联合治疗后，患者的免疫相关反应(图片来源柳叶刀)

值得注意的是，2017年5月，FDA还授予了 IL-15 超级激动剂复合物ALT-803的快速通道地位，联卡介苗(BCG)用于非肌层浸润性膀胱癌患者的治疗。

以上，我们可以看出，这项临床试验的独特之处在于两种完全不同类型的药物联合(PD-1抗体+IL-15超级激动剂)。而且在此之前，并没有相关的临床试验开展。

Hollings癌症中心的这项临床试验开始于2016年，是一项非随机、开放的IB期研究。共纳入23例患者(18岁以上的IIIB期或IV期非小细胞肺癌患者)，其中21例患者接受了4个剂量水平的nivolumab+ALT-803联合治疗。

试验表明，ALT-803明显有助于对检查点疗法停止响应的患者。在接受治疗的21名患者中，9名患者疾病稳定或先前对单药免疫治疗有反应，后产生抗药性。结果显示，这9名患者都对该联合疗法有响应。且该联合疗法对于门诊患者的安全性是可接受的，其中最常见的副反应是注射点反应(90%，n=19/21)和流感样症状(71%，n=15/21)。

Wrangle说：“我们可以重新得到控制权，至少在稳定疾病方面，迄今为止，我们治疗过的每个人基本上都是如此。这种新型组合在癌症治疗中迈出了巨大的一步，尽管过去几十年来治疗非小细胞肺癌的方法主要为手术，放疗以及化疗。但近年来，免疫疗法以及靶向性疗法也逐渐成熟，免疫疗法会改变机体与癌细胞之间的平衡性。

而75％的肺癌患者通常在确诊的时候，都已经是无法治愈的阶段。如果10年前你在谈论定义转移性非小细胞肺癌患者的5年生存率，大部分人都会把它当成一个笑话，但现在不一样了。”

当然，在临床试验之外可以使用新的药物组合之前，还有很多工作要做。研究人员需要弄清楚如何使用这种疗法，为了更好地理解如何改善这两类药物的协同作用，他们还需要治疗更多的患者人群。

但总的来说，这项研究提供了用IL-15治疗非小细胞肺癌的临床益处。而且表明ALT-803(靶向IL-2和IL-15Rβγ途径的激动剂)可在经PD-1治疗失效的患者中重新诱导机体抗癌反应。为包括非小细胞肺癌在内的多种肿瘤提供了全新抗癌手段！