南开大学陈弓课题组在多肽大环合成领域获重要突破

   在国家自然科学基金项目 (项目编号：21672105, 21421062) 等资助下，南开大学元素有机化学国家重点实验室陈弓课题组开发了一种强力的环状多肽化合物的化学合成方法，让“高难度多肽成环”反应实现高效、可控。研究成果以“A General Strategy for Synthesis of Cyclophane-braced Peptide Macrocycles via Palladium-catalysed Intramolecular sp³C−H Arylation”（一个基于钯催化分子内碳氢键芳基化来合成带有环芳支架环多肽的通用策略）为题，于2018年 4月2日在Nature Chemistry（《自然·化学》）上发表，论文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-018-0006-y。

　　近年来，为应对新药开发中日益重要的生物靶点研究，探索构建“大环骨架”分子结构在药物化学领域备受关注。与传统的小分子化合物相比，多肽类化合物在构建体积更大的分子构架上有着独特的优势和潜力。既有研究表明，让链状的多肽成环可以在结构坚固性、细胞跨膜性、代谢稳定性等多个方面显著提高多肽的成药性。然而，如何让这些“大个头”的多肽分子“定形”为理想的三维结构并具有良好的药理性质还面临巨大的挑战。

　　链状多肽底物能否成环通常很依赖于其氨基酸的组成和最终成环的大小。很多链状多肽十分“倔强”，再怎么“使劲”也无法将其扣成环，要想解决这些问题需要发展非常规的策略。受环肽天然产物生物合成的启发，陈弓课题组通过金属催化对链状多肽底物上惰性的烷基碳氢键进行选择性活化，并和带有碘取代的芳香氨基酸侧链进行分子内偶联生成各种环状产物（图1）。该合成方法简洁、高效，底物适用范围广，且能够生成具有独特“苯环支撑架”结构的三维环肽骨架，为构建体积各异的环肽化合物提供了一条通用的途径。

　　除大环外，具有超高环张力的小环环肽化合物也能通过上述方法高效制备。单晶结构显示，一些作为支撑结构的苯环在环张力作用下发生了罕见的弯曲，从原本的平面结构变成了“类船式”结构（图2）。使用该方法得到的12元环是目前人们能够制备得到的张力最大的非对称环撑苯环化合物，这个成环化学为原本非常难以制得的弯曲苯环化合物提供了一个高效、可靠的合成方法。

　　通过与美国Calibr生物医学研究中心沈卫军课题组合作，研究团队成功地从实验室随机制备的包含40余种结构的“小型分子库”中发现了一类对依赖于Myc因子的癌症细胞具有高活性和高选择性的先导药物化合物，进而为下游的药物开发奠定了基础。美国的匹茨堡大学的刘鹏教授课题组为该研究做了细致的反应机理计算工作，中国的北京生命科学研究所的齐湘兵课题组为该研究做了相关的药物细胞跨膜性测试工作。陈弓课题组及其合作伙伴希望通过后续对该成环反应和生物活性筛选进行深度挖掘，发现更多具有良好先导药物活性的新型环肽化合物，来应对目前具有挑战性的生物靶点，以推动相关多肽药物研发。

图1.基于钯催化碳氢键活化反应的新型多肽成环策略

图2.被苯环“扣住”的新颖环肽结构