多种技术结合为培育类器官提供可能

Alysson Muotri的实验室生长了这些由人类干细胞培育而来的大脑，这些干细胞有一个发育基因被编辑为尼安德特人曾经拥有的版本。图片来源：J. Cohen/Science

迄今为止，研究人员如果想要了解尼安德特人的大脑及其与现代人脑的区别，则必需要研究一个实体。一直以来，对这个已经灭绝的神秘人类近亲的神经学的最好了解，来自于对其化石头骨内部空间的形状和容积的分析。

但最近3个热点领域的结合——古DNA、CRISPR基因组编辑技术以及用干细胞构建的“类器官”，提供了一种存在争议的新选择，尽管这种选择仍处于初级阶段。至少有两个研究团队正在设计干细胞，将尼安德特人的基因纳入其中，并将其培育成反映远古DNA影响的“微型大脑”。

尽管这些研究成果均未发表，但美国加州大学圣迭戈分校医学院遗传学家Alysson Muotri近日在该校举行的一场名为“想象与人类进化”的会议上，首次描述了其所在团队研究的尼安德特人类器官。该团队已将具有尼安德特人DNA的干细胞诱导成豌豆大小的块状物，模仿了真实大脑的外皮层。与用典型的人类细胞形成的皮质微型大脑相比，尼安德特人的类器官拥有不同的形状和不同的神经网络，其中一些可能影响该人种的社交能力。Muotri说：“我们正在尝试重建尼安德特人的思想。”

“我有点羡慕他们。”亚特兰大艾莫利大学耶基斯国家灵长类动物研究中心即将退休的神经解剖学家Todd Preuss说，“从类器官到真正的大脑还需要很长一段时间，但如果这项技术能够得到足够发展，将可以为人们提供更多关于正常组织结构的信息，那么你就会得到一些可能非常有用的东西。”

德国莱比锡马克斯·普朗克学会进化人类学研究所所长Svante Paabo预计，这项研究会引起人们的质疑，因为很难弄清楚哪些遗传差异“与功能相关”，而这些类器官只代表大脑发育的早期阶段。“类器官组织远不能告诉我们成人的大脑是如何运作的。”Paabo说，他带领的团队通过从骨骼中找到DNA破译了尼安德特人的基因组。其团队也已经开始生成含有尼安德特人大脑基因的类器官，但他强调，这项技术可能会带来意想不到的突变。“有很多控制实验要做，我觉得我们很有希望解决这些疑问。”Paabo说，他计划将尼安德特人的大脑类器官与由黑猩猩或现代人细胞培育的类器官进行比较。

Muotri的研究聚焦了尼安德特人和现代人约200个不同的蛋白质编码基因之一，即NOVA1，它在现代人早期大脑发育中发挥着一定作用，也与自闭症和精神分裂症有关。因为它控制了其他基因的RNA剪接，并可能助力尼安德特人形成了100多种新的大脑蛋白。非常便利的是，尼安德特人基因与现代人基因之间只存在一个DNA碱基对的差异。Muotri及其合作者从“神经典型人”（没有任何已知的与神经疾病相关的遗传缺陷的人）的皮肤细胞入手，对其基因组进行操纵，使其变为多能干细胞。该团队利用CRISPR技术靶向NOVA1，并用尼安德特人的碱基对进行交换，以取代现代人的碱基对。为避免被CRISPR产生的“脱靶”DNA改变以及产生干细胞时可能发生的遗传错误所误导，他们对形成的细胞进行了测序，并丢弃任何具有意外突变的细胞。

其中一些差异反映了Muotri在自闭症儿童大脑神经元发育研究中发现的问题。“我不想让一些家庭得出这样的结论，认为我在把自闭症儿童和尼安德特人进行比较，但这是一个重要的观察结果。”Muotri说，他的继子就患有自闭症。在现代人中，这些类型的变化与社会化所需要的大脑发育缺陷有关。如果人们相信这是我们相对于尼安德特人的优势之一，那么它是相关的。

Muotri已经开发出现代人大脑类器官，其团队可以在这个阶段探测到块状类器官内的振荡电信号。他们正在将这些类器官连接到类似螃蟹的机器人上，希望类器官能够学会控制机器人的运动。最终，Muotri想让它们对抗由尼安德特人大脑运行的机器人。

“这有点疯狂。”荷兰尼梅亨马克斯·普朗克学会语言心理研究所遗传学家Simon Fisher说，“但这是创造性的科学。”