肺癌诊疗的研究热点“标记物”

　　 肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一。多数的肺癌患者确诊时已处于晚期，中位生存期为1年左右，5年生存率不足16%，预后极差。研究发现如能在早期发现非小细胞肺癌（NSCLC），患者5年生存率将会增加到70%！而早期诊断是早期治疗的重要条件，胸部X线、CT、支气管内镜和细胞学检查等虽在早期筛查中起到了一定的作用，但敏感性和特异性等存在一定的局限性，肺癌相关生物标记物在疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控具有较高的特异性和敏感性，成为肺癌诊疗的研究热点，主要可分为肿瘤相关性抗原、酶/激素/蛋白质类、分子生物学标记物等。

　　一、抗原性标记物

　　1、癌胚抗原(CEA)

　　CEA是最具特异性的癌胚蛋白之一，也是目前应用最广的肿瘤标志物之一，40%-80%的肺癌患者可出现CEA升高，对腺癌有较高的敏感性。而且血清CEA升高程度与癌病灶的广泛程度有关，其动态变化能反映患者对治疗的反应和预后，其侧量值进行性升高者多预后不良，下降后再升高者多是肿瘤复发的标志。正常参考值：0-5 μg/L。

　　不过，CEA升高并不一定就是肿瘤复发或者肿瘤耐药，吸烟人群、一些良性疾病（如胰腺炎、卵巢或阑尾的黏液囊腺瘤、直肠息肉、溃疡性结肠炎、胃炎、消化性溃疡病、憩室炎、肝病、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、糖尿病等各种急慢性炎症状态）也会稍微升高。

　　2、鳞状细胞癌相关抗原(SCC)

　　SCC是一种特异性很好而且是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物。肺鳞癌阳性率为46%-90%。SCC与肿瘤的分期呈正相关，其血清浓度随病情的加重而升高。正常参考值：< 1.5 μg/L。

　　3、细胞角质蛋白21-1片段(CYFRA21-1)

　　CYFRA21-1是非小细胞肺癌（NSCLC）最有价值的血清肿瘤标志物，尤其对鳞状细胞癌患者的早期诊断、疗效观察、预后监测有重要意义。肺癌患者中其阳性率为50%-60%，对肺鳞癌的敏感性最高，阳性率约60%-80%，其次是腺癌。敏感性：鳞癌＞腺癌＞大细胞肺癌＞小细胞肺癌。正常参考值：0～3.3 ng/ml。

　　4、癌抗原12-5(CA125)

　　在非小细胞肺癌中可见升高，阳性率44%，尤其晚期病人升高者预后差，阳性者分化差，易发生浸润和转移。若联合测细胞角质蛋白21-1片段，CEA和SCC,NSE,CA125，肺癌诊断阳性率更高。正常参考值：0～35U/ml.

　　5、肿瘤抗原15-3（CA153）

　　CA153存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌及胰腺癌。血清CA153异常升高，则可基本上判断为肺癌，特异性较高。

　　6、TPA (组织多肽抗原)

　　用于肺鳞癌等鳞状上皮癌检测，恶性肿瘤血清中的TPA水平可显著升高，在肺鳞癌的诊断和预后判断方面TPA是目前最好的一项肿瘤标志物。需要提示的是，急性肝炎、胰腺炎、肺炎、妊娠妇女最后3个月TPA都可升高，要注意排除干扰因素。正常参考值：< 1 ng/ml

　　二、酶、激素、蛋白质类标记物

　　1、神经元特异性烯醇化酶(NSE)

　　NSE被认为是监测小细胞肺癌的首选标志物，60～80%的小细胞肺癌患者NSE升高。小细胞肺癌患者NSE阳性率约为60%-80%,非小细胞肺癌患者阳性率<20%。NSE也是肺癌化疗效果观察随访的有效指标，对化疗产生反应者NSE会下降，完全缓解者NSE可达正常水平，正常参考值：0～16.3 ng/ml。

　　2、谷胱甘肤-S-转移酶-π(GST-π)

　　在非小细胞肺癌患者中多升高明显。此酶升高显示肿瘤对放化疗不敏感，预后差。

　　3、芳烃羟化酶(AHH)

　　一种单氧化酶，外周血淋巴细胞AHH活性在不同组织细胞类型的肺癌的升高程度不一样，对肺鳞癌有较好的灵敏度及特异性(均在80%以上)。而且与CEA、NSE有互补关系，联合使用意义更大，可用于肺癌的临床诊断、病情监测和预后估计及高危人群筛查等。

　　4、端粒酶

　　端粒酶在肿瘤发生发展中起着重要的作用，在小细胞肺癌早期即可发现升高，在非小细胞肺癌患者多出现于中晚期，对肺癌的诊断有良好的应用前景。

　　5、胃泌素前体释放肽（PROGRP）

　　胃泌素前体释放肽是一种新的小细胞肺癌标志物，脑肠激素的一种，是小细胞肺癌增殖因子胃泌素释放肽的前体。PROGRP作为小细胞肺癌标志物有以下特点：1. 针对小细胞肺癌的特异性非常高；2. 较早期的病例有较高的阳性率；3. 健康者与患者血中浓度差异很大，因而检测的可靠性很高。正常参考值：0-46ng/L。

　　三、分子生物学标记物

　　1、p53基因

　　90%的小细胞肺癌病人组织标本中可检测到p53基因突变，非小细胞肺癌患者约60%突变。p53基因突变常发生在肿瘤发生的早期，因此若能及时获取标本，对早期诊断有帮助。p53基因突变者多对放化疗有不同程度的抵抗，也易发生肿瘤转移。故是治疗效果和预后判定的指标。

　　2、KRAS基因

　　KRAS突变主要见于非小细胞肺癌，约20%，其中又以腺癌最多见，占腺癌的30%-50%。检测KRAS基因突变是估计肺癌（主要是腺癌）复发、判断预后的良好指标。有突变者往往预后差。与p53基因相似，突变者也多预示放化疗的疗效较差。目前针对KRAS突变的在研靶向药物主要有Antroquinonol（安卓健）和AZD6244（司美替尼）。其中AZD6244主要作用于RAS基因下游调控因子MEK1/2，而Antroquinonol直接作用于RAS，为该通路中讯息传递上游因子，调控整个RAS通路。

　　3、p16基因

　　由于p16基因比p53基因小得多，特异性强，易于标记，可作为非小细胞肺癌和其他肿瘤的标记物用于诊断和治疗。将合成的野生型p16基因替代突变型基因阻止瘤细胞生长，也为肺癌治疗提供了新途径。

　　4、多药耐药基因(MDR)

　　MDR的编码P-糖蛋白(P-170)位于细胞膜上，有药物泵作用，将进人细胞内的药物泵出细胞外而使细胞产生耐药，这种耐药针对多种药物。许多非小细胞肺癌的初期和小细胞肺癌的后期都会发生耐药性。如P-170在未治疗的非小细胞肺癌中的阳性表达率可达53.7%，但未治疗的小细胞肺癌多无。MDR阳性即表示肺癌的耐药，而且为多药耐药。

　　5、单核苷酸多态性（SNP）

　　一种新的、应用广泛的遗传标记物，是指在基因组水平上由于单个核苷酸位置上存在转换或颠换变异所引起的DNA序列多态性， 易患癌人群与正常人群同样存在遗传多态性差异(SNP),通过检测这种差异,可以提前预知高危人群。

　　6、miRNA

　　miRNA在肺癌发生发展中起着重要作用,因其可在血液、痰、石蜡固定的标本中稳定存在,使得miRNA有望成为肺癌早期诊断、预后判断和疗效预测的无创分子标志物。如miR-31、miR-142-3p、miR-886-3p、miR-34a,miR-34c-5p,miR-25,andmiR-191等。

　　四、多项联合检测

　　目前，多项指标联合检测如：Cyfra21-1+CEA+NSE肺癌三项联检、Cyfra 21-1+CEA+NSE+CA125+SCCA肺癌五项联检（流式荧光法）等都具有更高的肺癌检出率和准确度，实现了筛查效益最大化。

　　国际学术组织倾向于依据组织学类型选择合适的标志物（如下表）。

　　无疑，肺癌标记物的检测给肺癌的早期诊断及治疗提供了合理的分子基础，不过，目前仍没有哪种标记物能够达到100%的特异性和敏感性。生物标记物在新药研发及肿瘤治疗及方案选择上（如靶向治疗、个体化用药等）也已经起到了极大的推动作用