重磅!Nature:针对修复髓鞘损伤的药物治疗新途径

　　今天发表在《Nature》杂志上的一篇文章针对治疗和修复多发性硬化症导致的残疾提出了药物治疗新途径。这项由凯斯西储大学医学院的研究者领导的研究表明，这些针对该靶标的早期治疗候选药物是极具潜力的多发性硬化症等神经系统疾病再生药物。

　　多发性硬化症是一种慢性和进行性疾病，全球数百万人患病，特征是围绕神经细胞的保护性髓鞘损伤。由于缺乏绝缘层，大脑和脊髓中神经细胞的电脉冲传递很费劲，导致患者逐渐丧失运动机能、视力和身体平衡。

　　在多发性硬化症早期阶段，大脑还有一定的再生新髓鞘的能力，但随着疾病发展，这种天然的修复过程被打压了。这项新研究描述了一种药物可以补充多发性硬化症消磨殆尽的髓磷脂。

　　“许多实验室已经找到了一些可以启动新髓鞘形成的候选药物，但确切的说，这些药物分子是如何影响脑细胞的，没人能说清楚，”医学院遗传和基因组科学助理教授Drew Adams博士说。“我们震惊的发现，几乎所有之前发现的分子都有抑制生产胆固醇的酶的作用。这一发现，使我们将注意力引向了一些新药物靶标。”

Drew Adams

　　该研究建立在共同作者Paul Tesar博士先前的研究基础之上，2015年他们在《Nature》报道了一种常用于脚藓的药物（咪康唑）是一种有效的新髓鞘再生剂。

　　新研究中，他们证明，咪康唑可以通过抑制干细胞表达胆固醇生成酶来增强髓鞘形成。随后，他们又发现20多种新药也可以通过该途径增强髓鞘形成。令人惊讶的是，以前世界各地实验室开发的髓鞘增强药物竟然都是针对这些酶的。“几乎所有促进髓鞘修复的候选药物都抑制了相同靶点，这筑成了该领域的一个范式，并可能改变正在进行中的药物研发，”Tesar说。

　　正常来讲，细胞通路是彼此交错且复杂的一张网，但是Adams评价“胆固醇生物合成途径却是线性的，换句话说，只有一条路合成胆固醇。所以，当你阻断该路径上的酶，它们所消耗的原材料就得以积累。”如今，科学家可以通过检测不同胆固醇中间产物积累情况，精确地查明哪些酶被哪些药物阻断了。

　　值得注意的是，他们已经在多发性硬化症小鼠模型中证实几种药物可以加速髓鞘修复。为了测量人体髓鞘形成，研究小组使用了一种新型3D神经细胞培养模型，该模型可以模拟人脑组织。在该模型上，候选药物可以通过阻断胆固醇通路上的酶，促进人类髓鞘形成。（有关该模型的报道见于Tesar实验室今日发表在《Nature Methods》的文章）