从大海取药！阿尔兹海默新型药的关键海藻

　　前不久，由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发的治疗阿尔茨海默症新药“甘露寡糖二酸”（GV—971）顺利完成临床Ⅲ期试验，在新药研制上迈过了最关键的一步。该药物是从海藻中提取的海洋寡糖类分子，其新颖的作用模式与独特的多靶作用特征，为阿尔茨海默症药物研发开辟了新路径。

　　像GV—971那样的海洋药物有哪些优点？发展前景如何？记者采访了相关专家。

　　我国海洋生物医药行业增加值由2005年的17亿元增加至2015年的302亿元

　　海洋约占地球表面积的71%，是巨大的生物资源库。以海洋生物和海洋矿物中的有效成分为基础开发的药物就是海洋药物。据中国海洋大学、青岛海洋科学与技术试点国家实验室学委会主任管华诗院士介绍，目前认识和开发的海洋药物主要来自海洋生物资源。

　　人类主要生活在陆地上，所研发的药物主要来源于陆地，但使用多了，就有可能产生耐药性。于是，人们将目光转向了浩瀚深邃的海洋。

　　除了够新，海洋药物还够“奇”。据管华诗介绍，为了适应在深海环境中的生存、繁衍、防御等活动，深海生物进化出了独特的基因，耐寒耐热耐高压等，能够产生结构奇特、活性多样显著的海洋天然产物，它们为现代创新药物研发提供了重要结构信息，是肿瘤、心脑血管疾病、免疫性疾病、神经系统疾病等人类重大疾病药物先导化合物发现的重要源泉。

　　中国海洋大学于广利教授介绍说，半个多世纪以来，全球共有13个海洋创新药物被批准上市，其中管华诗院士1985年开发上市的我国首个海洋新药藻酸双酯钠（PSS）就是其中之一。进入21世纪后，海洋药物的开发和上市速度明显加快，十几年间，先后有8个海洋药物被美国FDA（食品药品监督管理局）或欧盟EMEA（欧洲药品评估局）批准上市。到2016年，海洋药物的全球市场达到86亿美元，已成为蓝色经济发展中的重要一极。

　　据了解，世界各国尤其是美国、日本及欧盟等国家纷纷制订相应计划，斥巨资开发海洋生物资源，海洋药物已经成为国际医药领域竞争的热点。

　　中科院海洋所史大永研究员告诉记者，1979年我国首次召开了海洋药物开发座谈会，标志着我国海洋药物开发研究得到了国家重视。1996年海洋药物开发纳入国家863发展计划，表明了以海洋活性物质和海洋药物资源开发利用为核心的海洋生物医药等海洋战略性新兴产业，已成为未来一个阶段海洋产业发展的潮流。

　　“目前，藻酸双酯钠、甘糖酯等海洋糖类新药和几十余种海洋保健产品已经获得国家批准上市。在过去的十几年里，中国海洋生物医药取得了长足发展，行业增加值由2005年的17亿元增加至2015年的302亿元，增长了十几倍。”史大永说。

　　任何一个环节出问题，都会让新药“夭折”

　　向大海要“药”，并不容易。

　　史大永说，首先是采样难。要“药”的第一步是到海里获取海洋天然产物，海洋生物活性物质结构特异而复杂，且含量极微。这需要深海设备的支撑，这对于任何国家来说都是一笔不小的投入。其次是培养难，从海洋采集完生物资源，仅仅是完成了最前端步骤，还需在陆地上充分模拟海洋环境，对生物进行培养，延续研究。

　　“再次是研发难，从化合物到活性化合物、先导化合物、候选药物，最终通过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验形成市场上的药物，链条上任何一个环节出问题，都会让新药‘夭折’。”自然资源部第三海洋研究所杨献文研究员表示，若无企业参与，单纯依靠高校和科研院所很难进行新药研发。

　　尽管困难重重，我国科研人员和制药公司依然坚持不懈地投入海洋药物开发，并取得了一定成果。自然资源部第三海洋研究所、中科院海洋所、中国海洋大学、中山大学等科研院所及高校都是海洋药物开发的重要力量。

　　杨献文团队依托世界上最大的深海微生物资源库——中国海洋微生物菌种保藏管理中心（MCCC），正在对库藏的2万多株深海微生物进行研究。通过和厦门一家制药公司合作，针对肝癌、宫颈癌等5种癌症，从深海微生物中发现抗肿瘤先导化合物。目前他们已完成700多株微生物的挖掘工作，从中发现一个具有很好开发应用潜力的先导化合物。

　　史大永课题组正在为治疗糖尿病努力。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰岛素信号转导通路中的重要负性调控因子，已成为治疗2型糖尿病极具吸引力的靶点。“我们开展了13种海藻活性成分的分离、鉴定与结构优化研究，构建了溴系化合物生物活性信息库。”史大永说，他们对溴系化合物库进行酶水平、细胞水平的体外活性筛选，发现具有强PTP1B抑制活性的化合物12种。其中，以天然溴化物BPN为先导，经结构修饰得到的化合物“海普诺”，不仅结构新颖，而且对PTP1B具有更强的抑制活性，可用于治疗2型糖尿病及肥胖。

　　于广利课题组正在努力开发海洋糖类药物。“通过分析国内外开发上市的海洋药物的结构特点，不难发现，基于糖的药物占有很大比重，最近成功由中国海洋大学等三家单位联合研发的抗阿尔茨海默病新药GV—971也是海洋糖类药物。”于广利说。

　　提升基础研究，加快产学研合作

　　近年来，尽管我国的海洋生物医药行业发展较快，但与发达国家还有不小的差距。

　　首先，海洋生物基础研究有待提升。我国海洋生物的化学、生物学、生态学和药理学等多方面的基础理论研究仍相对薄弱。“国内的海洋药物研究多停留在初级代谢产物的研发阶段，应当注重海洋生物的基础研究，多学科交叉，集中研发具有重要生理活性和成药前景的新药先导化合物。”史大永说。

　　其次，科研投入有待加强，企业融资渠道有待打通。据了解，我国每年的海洋药物研发经费与发达国家相比差距较大。当前，我国海洋医药与生物制品企业以中小企业为主，多处于初创期和成长期，实力较弱，普遍存在融资困难、研发投入严重不足等问题。“国际上开发一个新药一般需要筛选8000个左右的化合物，需要十几年时间，耗资十几亿美元。”史大永认为，有关部门应重视海洋药物的研发，企业、风险资金及银行金融机构应加大投资力度。

　　同时，产学研合作有待加强。无论是立项、投资，还是药物开发、销售推广，企业都应该是海洋药物研发的主体。而目前我国关于海洋生物医药方面的研究工作，大部分还是由高校和科研院所完成。杨献文认为，我国一些具备转化前景的海洋药物研发项目，尽管具有很好的科研基础，但由于缺乏必要的工程化研究和中试实验等产业化前期研究而迟迟不能转化。史大永认为，高校和科研院所拥有科技开发实力，但对市场往往不如企业敏感，应当加快推动产学研合作，把好的成果变成新药。

　　管华诗建议，要在全国范围内形成海洋药物开发互利共赢的合作机制。例如实施“蓝色药库”大科学计划，将全国最优秀的海洋科研力量集合起来，强化工程化、产业化开发平台建设，让最顶尖的团队组合在一起协同创新，形成海洋药物开发的全链条。