利用单细胞测序技术勾勒一个描述肺部疾病的新细胞框架

　　利用新型单细胞测序技术，科学家研究了数千个体细胞的基因表达，全面分析了小鼠气管，并在人体组织中验证了这项结果。

　　MIT Broad研究所和麻省总医院的研究人员根据基因表达模式发现了新细胞亚型，映射了细胞类型的物理位置，并创建了组织细胞“地图（atlas）”。他们还开发了一种被称为脉冲测序（pulse-seq）的新方法以监测小鼠气管中细胞类型的祖细胞发育。这项工作拓展了肺相关生物学和临床学研究，对气管相关疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病和支气管炎具有广泛影响。

　　Jayaraj Rajagopal是Broad研究所的副研究员，他和他实验室的研究生Daniel Montoro、博后Adam Haber以及Broad研究所Klarman细胞瞭望台主任Aviv Regev等人在《Nature》发文报道了他们的最新发现。

　　“我们现在勾勒了一个描述肺部疾病的新细胞框架，”Rajagopal说。“我们揭示了功能相关细胞类型的整体分布，更重要的是，复杂肺疾病的基因信息如今可以与特定的细胞表征信息统一起来。这些数据改变了我们对囊性纤维化和哮喘等肺病的认识。”

　　“利用单细胞测序技术将各种细胞类型映射到正确的组织位置，我们就会找到以前未曾发现的新细胞，即使这个领域已经研究了几十年，”Regev说，他是世界卫生组织国际人类细胞地图联盟的联合主席。“表征这些细胞对理解组织内发生了什么将产生新的影响。”

　　这种细胞非常罕见，在人类和小鼠组织细胞群中的构成不到1%，但它们与数据库中其他已知细胞类型完全不同。研究人员将它们命名为“肺离子细胞（pulmonary ionocyte）”，因为它们的基因表达模式有点类似离子细胞，过去，这类细胞被认为是专门负责调节鱼类腮和蛙类皮肤中离子迁移和水合作用的。

如图所示：肺离子细胞（橘黄色）

　　令人意外的是，小鼠和人类组织中这类细胞表达的CFTR基因比其他任何细胞类型都高，如果该基因发生突变，就会导致人类囊性纤维化。CFTR对气管的功能至关重要，几十年来，研究学者和临床医生都知道，它们在纤毛细胞中存在低量表达。

　　根据最新数据，CFTR竟然一直“悄悄地”在特定类型的细胞中大量表达。

　　当研究人员破坏小鼠肺离子细胞的关键分子途径时，他们观察到了囊性纤维化的主要特征，最显著的是生成致密的粘液。这一发现表明，这些细胞对气管表面调节一定非常重要。

　　“起初，我们不太相信大多数CFTR表达都来自这些罕见的细胞，但是我的学生和博后研究员确实拿出了数据支持，”Rajagopal说。

　　这项研究对囊性纤维化治疗将产生重要影响，例如用基因疗法纠正CFTR突变，根据细胞地图提供的定位信息靶向修复这些细胞。

　　过去，科学家们认为，哮喘与一种编码鼻病毒感受器的基因联系在一起，如今，新数据显示，哮喘与纤毛细胞表达的CFTR基因有关。另一种哮喘相关基因由毛簇细胞表达，而这些细胞实际上可以分为两个组群：一组负责感知气管中的化学物质，另一组制造炎症。结果表明，不同细胞可能负责哮喘的不同方面。

　　pulse-seq分析显示，小鼠气管中的成熟细胞来源于一个共同的祖细胞，基底细胞。他们还发现了一个前所未知的细胞结构，小丘（hillocks），它似乎是快速细胞周转的一个独特区域，其功能目前尚不清楚。