重磅！两篇Nature共同揭示：新型肺细胞

肺部离子细胞（橙色）通过邻近的上皮细胞（细胞核，青色）延伸至呼吸上皮层。这一新发现的细胞类型会高度表达CFTR，一种突变时与囊性纤维化有关的基因。（图片来源：ANNA HUPALOWSKA, DANIEL MONTORO）

　　这两份围绕“呼吸上皮细胞”的最新研究揭示了数千个肺细胞的基因表达模式，从中挖掘出一种前所未知的新型肺细胞，即肺部离子细胞。更重要的是，这一新细胞会高度表达一种与囊性纤维化有关的突变基因——囊性纤维跨膜转导调控因子CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）。

　　囊性纤维化是一种遗传性外分泌腺疾病，主要影响胃肠道和呼吸系统。CFTR缺乏和缺陷容易导致粘液增厚、气道堵塞和反复感染。

论文一：A revised airway epithelial hierarchy includes CFTR-expressing ionocytes

　　哈佛大学医学院附属麻省总医院（MGH）的肺内科医生Jayaraj Rajagopal一直在研究肺再生，并希望通过单细胞测序分析肺干细胞群的差异。他和Broad研究所的计算生物学家Aviv Regev团队合作，共同鉴定了成年小鼠器官中数千个上皮细胞的转录图谱。

　　研究团队分析了两种最常见的细胞类型：分泌细胞（club cells），分泌呼吸道粘液成分，包括抗菌分子以及免疫调控蛋白；纤毛细胞（ciliated cells），携带一种叫做纤毛的突出结构，负责清除粘液和碎片垃圾。此外，他们还分析了一些罕见、不常见的细胞类型，包括产生粘液蛋白的杯状细胞（goblet cells）、扮演免疫传感器的簇状细胞（tuft cells）、感知氧气水平和传递信号的神经内分泌细胞（neuroendocrine cells）。

　　结果显示，上皮细胞下层的基底细胞（basal cells）不仅仅直接生成分泌细胞，还会生成除了杯状细胞以外的所有罕见细胞。他们发现，有几组呼吸道细胞基因表达模式存在前所未知的基因表达差异，以及发现肺部新的结构和细胞分化的新途径。他们还揭示了几种新的细胞类型，并将其中一种命名为“肺部离子细胞”（pulmonary ionocyte）。

　　他们发现，这些肺部新细胞的基因表达模式类似于鱼类和两栖类的离子细胞，包括转录因子Foxi1的编码基因。在鱼类中，离子细胞通常负责调控动物组织与周围水环境之间的钠、氯和钙离子交换，从而维持体液溶质浓度平衡。目前还不清楚在哺乳动物呼吸道中，肺离子细胞是否具有类似功能，即便细胞确实表达有多种离子运输基因。

　　更重要的是，研究团队发现，肺部离子细胞高度表达CFTR，而且是CFTR主要的来源。CFTR是一种有助于调控液体运输和粘液浓度的膜蛋白。在小鼠和人类肺模型中，这类细胞可能在囊性纤维化中发挥作用。

　　“我们发现了很多改写肺部生物学的新知识点。” Rajagopal总结道。

　　论文二：A single-cell atlas of the airway epithelium reveals the CFTR-rich pulmonary ionocyte

　　另一项研究由诺华公司的生物学家Aron Jaffe和哈佛大学系统生物学家Allon Klein合作完成。Allon Klein之前已经开发了一种单细胞RNA测序方法，Aron Jaffe将其描述为“一种完美的技术，可以在呼吸道上对各种上皮细胞进行全面的观察和分析”。

　　他们对人类支气管上皮细胞和小鼠气管上皮细胞进行RNA测序。同样，他们也发现了肺部离子细胞，以及在熟悉的细胞中发现新的基因表达模式。为了更好地了解离子细胞在囊性纤维化中可能的作用，研究团队比较了人类和小鼠离子细胞中CFTR的表达模式。与其他研究结果一致的是，研究人员发现，肺离子细胞是人类和小鼠呼吸道中CFTR蛋白的主要来源。

　　“发现这一新型的罕见细胞类型，确实令人惊讶。CFTR已经被研究了很长一段时间，被认为在许多呼吸道细胞中广泛表达。但是现在的结果表明，上皮细胞比之前认为的要复杂得多。” Jaffe强调道。

　　下一步

　　现在，研究团队已经表明转录因子Foxi1是这些离子细胞转录程序的核心。下一步问题是：Foxi1是直接与CFTR基因相互作用，还是通过其他转录因子或其他蛋白调控CFTR基因表达？

　　除了研究离子细胞在肺功能中的潜在作用外，研究人员认为还可以进一步分析最新数据，特别是关于转录因子和细胞表面标记的编码基因的表达细节。