潜力十足的T细胞疗法，我们用得起吗？

　　去年下半年，诺华的首个CART疗法在美国获批上市。在人们为抗癌新疗法振奋的同时，其价格也掀起了巨大的争议。显然，尽管诺华只对在接受Kymriad治疗一个月后出现疗效的患者收取，但47.5万美元（折合人民币超过300万元）一个疗程的天价，仍足以让大批患者望而却步。

　　然而，许多专业人士对这个“一次性治疗”的定价却并不惊讶，甚至表示并不算高。比如英国国家健康与护理研究所（NICE）的研究人员表示，CAR-T疗法的价值其实可以高达50万英镑。如果将其用作骨髓移植的过度，预计CAR-T能够为患者提供平均8.82个质量调整生命年（QALY），而目前的护理标准则为1.36个。如果试图用其治愈疾病，CAR-T将提供11.18个 QALY，远高于按照传统护理标准给出的1.11个QALY。但无论如何它是如何的“物超所值”，如果连“门槛”都迈不进，对患者而言便依然是零。

　　难道，T细胞疗法的成本真的不可能降低吗？

　　并不一定！毕竟生活经验告诉我们，新事物总是在初生时最为昂贵，随着技术与流程的改进，都有降低成本的潜力。举个最简单的例子，全基因组检测在本世纪初还需要数十亿美金，但不到二十年间，这个数字已经降到了万分之一以下。如今，诺华的一个CART疗程的价格能把全基因组测上个百来遍。

　　那么T细胞疗法究竟在哪些地方有降低成本的空间？让我们一起来看一下！

　　通用CAR-T

　　目前，诺华的CART疗法并非“通用型”，而是使用自体CART来进行。自体CART作为主流技术有着效果好、免疫不排斥等优点，但其“个性化”的制备决定了过程复杂，也极大地拉高了价格。我们都知道，“量产”能够极大地降低成本，所以，如果异体CART疗法，也就是“通用型”，能够克服移植物抗宿主病（GVHD）等不良反应的话，必将成为降低疗法成本的极大希望。

　　早在2015年，Cellectis就已有过基于基因编辑技术的异体CAR-T疗法的成功案例。预计Cellectis的异体CAR-T疗法的一个供体可以提供高达500名患者的治疗，因此成本将降低到诺华的1/5左右。而就在今年七月，来自Celyad的同种异体 CART 细胞产品在美国获FDA批准进入临床，这也是第一个非基因编辑的同种异体CART临床项目。未来，相信异体CART疗法能够推进T细胞治疗的产业化，并大幅降低生产成本。

　　基因编辑技术

　　除了少数非基因编辑的CAR-T疗法外，自体性的T细胞疗法需要从病人身上分离出免疫T细胞，然后用基因编辑技术，给T细胞加入一个能识别特定肿瘤细胞的元素，令T细胞具有杀死该种肿瘤细胞的嵌合抗体。这也意味着，基因编辑技术作为成本的环节之一，也有一定的降价空间。尤其是2012年才首次报道的CRISPR，目前已获得学术界广泛认可。多家CRISPR技术研发公司已与各大制药公司展开合作，有望改进CART和TCRT免疫疗法的安全性和有效性。

　　冷链物流

　　你能想象把于患者而言如此重要的细胞交给帮你送快递上门的小哥们吗？当然不能。细胞保存条件远比普通物品苛刻，更不用说不容半点闪失的救命细胞了。因此，细胞治疗公司基本都在建立自己的运输体系来确保细胞的活性。显而易见，这又是一项高昂但也许可避免的成本。比起各个公司自己建立冷链运输体系，如果有专业的“医学快递”来统一负责，无疑能够为细胞治疗公司大幅“减负”。

　　事实上，在美国已经有人将目光投向了这个领域，UPS已专门成立了健康管理事业部，其负责人认为后勤运输是CAR-T产业化的关键因素之一，可直接影响到临床的应答和疗效。而中国较高的人口密度和越来越便捷的交通条件决定了快递运输行业相比国外有更多的先天优势，相信空白很快能够得到填补。

　　分工精细化

　　假如十个人要做一百条裤子，是每人做十条比较快，还是把“做裤子”的流程分成十个工序，流水线作业比较快？显然是后者。而且如果能够依靠机器的帮忙，那么速度还会更快！“流水线”与“自动化”的概念从来都是改善效率的利器，即使是医药行业也不例外。如今，已经有越来越多的大型企业将临床前研究等研发环节外包给各个专做某个特定环节的企业，且这个趋势正在愈演愈烈。越来越明确的分工也让整个行业看到了充分的效率提升空间。效率有所提升，成本自然就会有所下降。

　　此外，越来越精细的分工必然会激发企业不断升级研发水平与生产工艺。举个例子，在目前的实验方法下，为病人准备T细胞需要数周时间，而且也很难衡量工程细胞的效果。而如果通过一种名为Strep-tagII的新合成蛋白标记，就可以提高T细胞生产速度，大大减少培养时间（原来需14-20天，改良后可缩短至5天甚至更短），而且，通过向T细胞受体的胞外域插入Strep标签，可以将抗癌CAR-T细胞的选择纯度提高到95%，而如果没有Strep标签，CAR-T细胞的纯度通常小于50%。高纯度、短时间意味着显著提升的产率，也意味着成本的下降成为可能。

　　除了以上这些产业方面的改进潜力之外，新靶点的开发、新抗体的研发、CAR 分子的优化等也都能够在推动技术发展的同时，帮助降低疗法的成本。TCRT 虽然有着更高的技术壁垒，但因其在实体瘤方面的更佳表现，也必将在未来有更多产出。