NEJM发文分析美国CART疗法的覆盖率问题

　　霍奇金淋巴瘤患者在麻省总医院(MGH)接受axicabtagene ciloleucel(Yescarta，Gilead/Kite)治疗的过程(非临床试验)。

　　这种嵌合抗原受体T细胞(CAR-Ts)是由71岁的Barbara Kearney自己的T细胞制成，并在离体工程化修饰后具有靶向CD19受体的能力。

　　在一项涉及101名非霍奇金淋巴瘤的患者的试验中，axicabtagene ciloleucel的完全缓解率达到了51%。基于此，美国食品和药物管理局(FDA)批准了这款CAR-T细胞产品上市，用于治疗淋巴瘤。

　　此外，69名患者在接受另一种抗CD19 CAR-T疗法——诺华的Tisagenlecleucel(Kymriah，2017年8月已获批治疗白血病)治疗后，22名(32％)患者经历了完全缓解。与此同时，Juno Therapeutics的抗CD19 CAR-T细胞产品也在开发中。

　　当然，在这里必须要强调的是，包括Gilead/Kite和诺华的两种已获批上市的CAR-T治疗方法，除了表现出显着的有效性之外，还存在严重副作用的警告。且治疗费用均需花费约40万美元(其中Yescarta 37.3万美元，Kymriah 47.5万美元)。

　　辅助费用包括初始白细胞分离术和由频繁的治疗并发症所引发的住院需求，以及患者可能需要服用的托珠单抗(tocilizumab，每剂量2500美元，最多4个剂量)。Hernandez及其同事估计，每名患者平均要支付的辅助费用达到33000美元。

　　少数接受临床研究的患者，高昂的治疗费用以及辅助费用等导致医疗保险优惠计划的提供者UnitedHealthcare要求美国医疗保险和医疗救助服务中心(CMS)完成对CAR-T治疗的全国覆盖率分析(NCA)。

　　美国方面认为，在整个联邦医疗保险(Medicare)范围内实施一项针对CAR-T治疗的单一覆盖政策，将为相互竞争计划提供公平的财务竞争环境，并确保平等的医疗机会。而NCAs通常会导致医疗保险的统一覆盖，没有它们，覆盖范围常常因地区和计划而异。

　　根据1965年制定的医疗保险法律，该计划必须涵盖治疗疾病“合理且必要”的服务。CMS将此短语解释为要求提供净效益的服务。该机构不考虑治疗的价格，而确定覆盖范围的CMS部分与确定支付率的部分是分开的。

　　然而近年来，随着治疗费用的增加，CMS采用了一种覆盖范围确定的方法，对证据采取更严格的观点。

　　基于CAR-T优秀的试验数据，该机构足以得出结论，CAR-T疗法为加入联邦医疗保险(Medicare)的患者提供了净效益。但是这样的结论将基于65岁或以上的少数患者的观察结果(因为65岁加入联邦医疗保险Medicare符合年龄规定)。

　　如果CMS得出这个结论，则不必简单地对覆盖率说“Yes”。例如，它可以限制哪些提供者和医院有资格管理CAR-T，就像对于某些器官移植一样，或者它可以使用《基于证据开发的医保覆盖指南》(CED)，这可以包括要求在注册中心收集更多的数据或者限制对参与临床试验的患者的覆盖范围。在任何一种情况下，CED的目的都是支持与“合理且必要”问题相关的证据。

　　一前一后地，CMS的医疗保险和医疗救助创新中心可以设计CAR-T治疗的支付方式，促进基于价格的竞争，这是对现有系统的改进，其中包括Part B药物报销中的此类治疗，当治疗费用更高时，并为医生和医院提供服务更大的利润。

　　为确定这一系列选项，CMS必须确定对于各种CAR-T疗法的两点是否有足够的信心：它们的净效益是否相似以及辅助服务是否具有相似的成本。参考两种已批上市的CAR-T产品的重叠适应症(复发/难治性B细胞淋巴瘤)，以上表格概述了基于这些问题的答案，CAR-T疗法覆盖的替代方法。

　　如果CMS充分确认了净效益相似，则可能促进价格竞争，但如何做到这一点将取决于与使用治疗相关的辅助医疗费用。得出辅助成本可能相似的结论，这将使该机构专注于CAR-T疗法之间的价格竞争；如果对这个问题缺乏信心，那么CMS可以以兼顾CAR-T疗法成本和辅助成本的方式促进价格竞争。

　　但CMS也可能缺乏信心，认为各种疗法都有类似的净效益，在这种情况下，它可能会限制临床试验患者的覆盖率。一项涉及3450名患者，比较CAR-T疗法的随机试验，如果应答率达到了50％，那么将有权确认相似的益处(±5% margin)。

　　预计每年约有7500名患者会出现相关症状，其中大多数人将符合医疗条件。在这样的一项研究中，检查生活质量、给患者带来的经济负担以及患者各亚组的疗效差异是有意义的，如果CMS不能得出不同治疗费用相似的结论，也应该收集辅助费用的数据。

　　CMS可以通过征求竞争制造商的出价来单独推动CAR-T治疗的价格竞争。该机构直接参与了对耐用医疗设备的竞争性招标，并根据《竞争性采购计划》(CAP)聘请了一个私人承包商为Part B药物进行招标。

　　最近，总统唐纳德特朗普在“降低药品价格的计划”中还强调了CAP。或者CMS可以将类似CAR-T疗法的账单合并为单一代码，这将导致制造商之间的价格竞争，因为医生和医院的报销是基于包含在账单代码中的所有药物的销售加权平均值。因此，在给定时间内价格最低的CAR-T疗法将为处方者提供更大的利润，而制造商们则会相互竞争。

　　最近，美国联邦医疗保险支付咨询委员会(MEDPAC)强调了一项战略，即部署统一的账单编码以推动价格竞争。

　　辅助费用可以按患病率(捆绑)一次性付款纳入，这迫使医生或医院承担使用该疗法的总费用的财务责任，包括其并发症的管理。如果护理总费用低于一次总支付金额，则提供治疗的一方获得的利润会增加，从而激励选择与较低总费用相关的治疗。反过来，这些选择促使制造商降低价格。利润分享与患病率支付类似，但是在事后实施，并且当成本低于基准时，通常只会返还一部分节省下来的资金。然而，当发生相反的情况时，提供者只承担一小部分或有时不承担任何损失。

　　目前，CAR-T已经在许多癌症的治疗方面开辟了新的领域，在之前几乎没有治疗选择的患者中显示出了显着的有效性，但是这种新疗法的治疗费用是之前批准的任何癌症治疗费用的数倍。

　　基于小规模，不受控的研究，该疗法的快速批准上市也反应了其前景无限。但并不是灵丹妙药。因此，当CMS考虑到CAR-T治疗的覆盖率时，应该提醒一下医疗保险患者的风险。如果医疗保险选择覆盖这种疗法，它应该仔细考虑如何做到这一点。