起底RNA，跑龙套还是暗黑教主？

　　9月20日，一篇“新研究挑战分子生物学中心法则”的报道表示，发表在《科学》杂志上的新研究表明，RNA在DNA修复过程中短暂现身，随后隐退。这一发现被认为是RNA在DNA“失能”时，主持生命密码的传递工作。

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　　然而，在1957年，英国科学家弗朗西斯·克里克在学术会议讲座最先提出“中心法则”时，RNA还未入得人眼。中心法则是分子生物学中的教条、准则，高度概括出遗传信息的传递规律。

　　据文献记载，中心法则开篇时介绍道，“遗传物质的主要功能是控制（不一定直接）蛋白质的合成”，关注点聚焦于主要遗传物质DNA，以及最终产物蛋白质，只在“不一定直接”中表达了对RNA作用的猜测。因此随后几十年，人们先入为主地将RNA的作用理解为“跑龙套”。

　　在不久前，香山科学会议召开主题为“核糖核酸与生命调控及健康”的第632次学术讨论会，美国加州大学圣地亚哥分校教授付向东在会上表示，随着大量非编码RNA被发现，人们逐渐意识到RNA在生命活动中的作用被低估了，“蛋白质能干的事情，RNA基本都能干。”他连用几个“puzzle（谜）”总结RNA在生物学中的未知。

　　“暗黑教主”蕴藏多大暗能量？

　　浩瀚如海的非编码RNA仍有无数未知

　　2010年，《科学》杂志评选出本世纪前10年的十大科学成就。其中第一个就是“黑暗”基因组。《科学》给出的理由是，之前基因常常会得到所有的荣耀。但现在研究人员认识到，编码蛋白质的基因区域仅占整个基因组中的1.5%，而其余的基因组部分，包括长短不一的非编码核糖核酸（RNA）基因过去曾被当作“垃圾”，现在被证明它们与其他的基因同样重要。

　　数目巨大、种类繁多是非编码RNA的特点之一。人们至今还难以摸准它的脾气，例如，相关研究表明，相似序列的RNA，从密码结构上看可以认为是相同的，但翻译（信使RNA在细胞质里的核糖体上指导合成蛋白质的过程）的效率却大相径庭。

　　而无处不在则是它的另一个显著特点。这不仅体现在它大量存在于细胞内的各个细胞器中，还体现在它时刻在刷着“存在感”。它能量巨大，现已确认，非编码RNA参与了包括从干细胞维持、胚胎发育、细胞分化、凋亡、代谢、信号传导、感染以及免疫应答等几乎所有生理或病理过程的调控。

　　然而，从人类基因组计划提出到完成，耗时近20年，人们仅仅解密了占整个基因组1.5%的约两万个基因，虽然随着技术手段的不断进步，解密效率大幅提高，但浩瀚如海的非编码序列所扮演的“角色”，对于人类来说仍然有无数个谜团。

　　近年的研究表明，占人类基因组97%的非编码序列具有重要的生物学功能，且与人类的疾病相关。“但我们对这些非编码序列的了解只是‘冰山一角’。”中国科学院院士、中国科学院生物物理研究所核酸生物学重点实验室研究员陈润生表示，目前，人类对人类基因组绝大部分序列的功能还是未知状态。

　　近九成RNA留在核里做什么？

　　曾被忽略的细胞核依然是研究的“黑洞”

　　那么非编码RNA的真面目究竟如何呢？陈润生的团队从源头开始摸索：问题最终聚焦于中心法则指挥棒下，DNA转录为RNA后，“命运”最终走向了何方。为了对整体的遗传信息做一个梳理，他们用生物信息学方法追踪了所有RNA的去处。

　　研究结果表明，同样的RNA“人设”，实际存在4种“命运”。陈润生介绍，一种情况RNA是命运终点，不再发展；二是只有一小段翻译；三是按照经典的中心法则“按部就班”地翻译；四是过度翻译，就是可以对一段RNA循环翻译几个来回，形成一个蛋白质。

　　那么这些“命运”都出现在哪些“剧情”中呢？以RNA作为命运终结的那一支为例，陈润生团队以海拉细胞系为研究对象，发现由DNA转录为RNA后，89%的RNA并不走出细胞核。“这是出乎预料的，它们转录出来却并不走出细胞核，留在核里做什么呢？”陈润生表示，新的发现带来的是更大的未知。

　　细胞核中居然留存了将近九成的RNA，生命为什么会在进化中留下这样的机制？对于过去近百年始终把目光聚焦于细胞质的生命科学学者来说，细胞核中发生的一切宛如“黑洞”，目前仍无法想象。

　　“过去在中心法则的主导下，细胞质被认为是主要场所，而实际上囿于核中的非编码RNA的生物学作用、结构等迄今为止还远远没有破译。”陈润生说，目前学界虽然已经开始意识到非编码RNA并非“垃圾”，但相关研究方法仍是基于细胞质为主要场所，而对细胞核内的RNA是什么样的反应体系、什么样的结构还知之甚少。

　　超保守序列为何“亘古不变”？

　　非编码RNA之外或许还有更多谜题

　　一条长链条的非编码RNA，在一些情况下会只进行局部的翻译，生成小肽（蛋白质片段）。而大量的研究表明这个非编码RNA本身和它翻译出来的小肽，都具有明显的生物学功能，而且它们的生物学功能并不一致。

　　也就是说，对于生命这个超大型的机器来说，有的“小螺丝钉”表现出“一托二”甚至“一托多”的功能。

　　“我们在这方面也进行了梳理工作。”陈润生介绍，通过非编码RNA找到了100多个小肽，并统计这些翻译成为蛋白片段的生命活动是如何启动的。结果也出乎研究人员预料，大量的启动密码子与中心法则中的精细调控部分中提到的负责启动的密码子并不一致，但这种翻译并非随机，而是受调控的。进一步的调控研究仍在推进中。

　　陈润生认为，在编码区之外可能存在量级在20万左右的转录本（转录是指遗传信息从DNA转移到RNA，在RNA聚合酶的作用下形成一条与DNA碱基序列互补的信使RNA的过程。信使RNA携带遗传信息，能指导蛋白质合成。转录本则是由一条DNA通过转录形成的一种或多种成熟的信使RNA），现在充分研究的大约有三四千个左右。

　　“人类研究视野触及到的应该只占基因组的一半。另外一半中，也许有新的东西可能去开展新的探索。”陈润生提出未来可能的研究方向。他举例道，在生物进化的研究中，发现有200—300个碱基长度的超保守序列保守到一个碱基都不差，但它们中有一些没有任何转录RNA、也不存在于任何的调控区。这些超保守序列目前没有任何功能的线索，是什么让它们至关重要到不能够出现一丝一毫的差错和变化呢？陈润生认为，从这些无解的现象入手，可能找到突破现有理论体系的创新。

　　实际上，对于这些超保守序列的任何操作，包括基因敲除、基因编辑等，目前并没有证明产生哪方面的生命活动的变化。这些保守序列就如同站在智利复活节岛上的石像般展现出亘古不变的气质。

　　“在我们的基因组当中，在已经发现的现象之外，也许隐含着大量的不被人们轻易察觉的现象。”陈润生表示，RNA的巨大潜能是已知的未知之一，而或许还存在着组合、结构等未知的巨大机制并未进入人们的视野。