癌细胞有多坏？Cell子刊揭示：“抢夺”健康细胞能量的罪名

　　癌细胞很狡猾，善于伪装且分裂、转移能力强。为支撑其无节制扩增的野心，癌细胞需要消耗更多的葡萄糖。那么，癌细胞如何获得葡萄糖呢？最新一篇研究揭示：癌细胞类似于“寄生虫”——削弱正常细胞消耗葡萄糖的能力，从而抢夺更多的葡萄糖“为己所用”。

　　9月27日，《Cancer Cell》期刊在线发表了这一篇题为“Subversion of Systemic Glucose Metabolism as a Mechanism to Support the Growth of Leukemia Cells”的文章，揭示了白血病细胞“巧取豪夺”的戏码。

　　来自于科罗拉多大学癌症中心的科学家们发现，在颠覆葡萄糖代谢的过程中，白血病细胞会“诱骗”脂肪细胞、“扰乱”肠道菌群……

　　“白血病细胞创造了一种类似于糖尿病的状况——降低进入正常细胞的葡萄糖水平，以确保有更多的葡萄糖能够为自己所用。也就是说，癌细胞从正常细胞那里‘偷能量’，以便自身生长、扩增。” 科罗拉多大学癌症中心研究员Craig Jordan解释道。

　　和糖尿病一样，癌症的策略同样依赖于胰岛素。健康的细胞需要胰岛素来利用葡萄糖。糖尿病患者却因为胰岛素分泌不足亦或者细胞无法对胰岛素做出积极反应，导致葡萄糖在血液中上升，最终引发细胞缺乏能量来源。

　　癌细胞“抢夺”葡萄糖的两大途径

　　研究人员以白血病为模型发现，癌细胞同样也希望血糖上升，它们通过两种方式创造了类似的葡萄糖累积条件：

　　Plan A：肿瘤细胞会“诱骗”脂肪细胞过度表达一种蛋白质IGFBP1

　　IGFBP1蛋白负责促使健康细胞降低对胰岛素的敏感性。这意味着，当IGFBP1蛋白水平升高，机体需要更多的胰岛素来促进葡萄糖的吸收。在这种情况下，除非胰岛素供给增加，否则IGFBP1的升高意味着健康细胞对葡萄糖的消耗会下降。

　　科学家们推测，IGFBP1蛋白可能是连接癌症和肥胖的一个环节：脂肪细胞越多，IGFBP1就越多，最终“恶性循环”——癌细胞可利用的葡萄糖越多。

白血病细胞获取葡萄糖的细节。图片来源：Cancer Cell

　　Plan B：肿瘤细胞通过“扰乱”肠道菌群，降低胰岛素水平

　　“我们在研究中意识到，一些有助于调控葡萄糖的因子由肠道或者肠道细菌分泌。以患有白血病的动物为模型，我们发现相比于正常小鼠，这类生病小鼠的肠道微生物组成有差异。” Jordan表示道。

　　其中一个主要差异是缺乏一类特殊的细菌——类菌体（bacteroids），负责生产短链脂肪酸，后者会反过来促进肠道细胞的健康。如果没有这类细菌，肠道健康就会受到影响，且这一负面影响对癌症而言是积极的。

　　在最新研究中，Jordan团队发现，缺少类菌体会导致肠促胰岛素（incretins）分泌减少。通常，当血糖升高（例如吃完东西后），肠道会分泌肠促胰岛素，用于调控血糖水平使其降至正常范围。

　　但是对于白血病小鼠而言，这一激素会失活，促使血糖水平超标。此外，白血病细胞也会抑制血清素（serotonin）的活性，这是一种有助于调控情绪的化合物，对于胰岛素生成必不可少。

　　在这两种方式下，癌细胞会引发胰岛素分泌减少、敏感性降低，最终成功削弱健康细胞对葡萄糖的消耗。Jordan 表示：“这是一种典型的寄生虫把戏：利用宿主的资源，谋取自己的生存。”

　　正如寄生虫可能会吃掉宿主的食物而导致宿主营养不良一样，癌症的能量损失可能会导致癌症患者的疲劳、体重减轻。

文章一作 Haobin Ye（图片来源：CU Anschutz Medical Campus）

　　组合药物击破癌细胞的“伎俩”

　　解析了癌细胞对葡萄糖的“重新配置”，Jordan团队试图纠结这一过程。“当我们使用药物重新校准葡萄糖系统后，结果显示可以减缓癌细胞的生长。”他解释道。

　　值得注意的是，“校准”的药物很简单：一个是血清素，另一个是三丁酸甘油酯（tributyrin，一种在黄油等食物中发现的脂肪酸）。具体而言，血清素补充剂可以替代被白血病所抑制的5 -羟色胺，而三丁酸甘油酯可以代替因为类菌体缺失而缺失的短链脂肪酸。

　　研究团队将这一联合疗法称为“Ser-Tri therapy”。他们发现，这不仅仅是一个理论。

　　Ser-Tri疗法可以恢复胰岛素水平并减少IGFPB1水平。相比于对照组小鼠（患病不接受治疗），接受Ser-Tri治疗的患病小鼠寿命更长——患白血病22天后，所有未接受治疗的小鼠全部死亡，而接受Ser-Tri治疗的小鼠仍有一半存活着。

　　他们相信，这一对策可以在白血病患者中应用。健康细胞有调控胰岛素、葡萄糖等控制能量消耗因素的策略，而癌细胞有颠覆这一规则的策略，其目标是为自己提供更多的能量。解析这些策略有助于我们找到对抗癌细胞、维持健康细胞的方法。