优化术后镇痛促进术后康复

　　“加速术后康复”（enhanced recovery after surgery，ERAS）是1997年丹麦康复之父Kehlet提出的，其内容包括多模式镇痛、限制输液量、术后早期下床、微创手术、术前两小时自由饮水、术后早期恢复口服饮食、避免或减少使用鼻胃管，以及在围术期合理调节应激反应（内分泌、代谢和免疫）等，即优化术前、术中和术后患者管理。多模式镇痛是ERAS的重要措施之一，需要多学科的协作。其中麻醉科是ERAS不可或缺的角色，麻醉工作以患者转归为出发点、不仅要延长患者生命，更要提高患者术后生活质量，提高满意度和节约医疗资源。

　　ERAS首先得到普通外科和麻醉科的响应，在2016年我国麻醉学术年会上，倡导将麻醉科更名为“麻醉与围术期医学科”，这体现了对ERAS更大的责任担当。ERAS引进中国已近十年，2015年中国成立了首个加速康复外科协作组，召开了全国第一届ERAS大会，并制定了“促进术后康复的麻醉管理专家共识。麻醉与多模式镇痛的无缝连接，无疑对ERAS是直接有力的支撑。本文主要讨论多模式镇痛与ERAS的关系。

　　1.疼痛是加速术后康复的大敌

　　1）疼痛与炎性反应

　　疼痛通常由导致组织损伤的伤害性刺激引起，组织细胞发生炎性反应或损伤时向细胞外液释放大量与疼痛相关的细胞因子以及缓激肽、组胺、花生四烯酸等致痛介质，导致机体产生疼痛或痛觉过敏。炎性反应是机体的一种防御反应，其在细胞和组织稳态的失衡中具有宿主防御、组织重建和修复以及代谢调节等作用。尽管炎性反应对机体是有益的，但炎症持续存在将会导致许多炎性疾病的发生。在生理状态下，细胞抗炎因子和促炎因子处于平衡状态，手术创伤可导致炎症细胞激活，引起炎性反应。严重的疼痛可引起炎症因子的激活与释放，炎症因子的增加又可能加重疼痛。

　　有效的术后镇痛不仅可减轻患者疼痛，同时抑制炎性反应的发生，保护机体的免疫功能，有利于患者术后康复。TNF-α和IL-6是重要的促炎细胞因子，在创伤、手术、疼痛状态下浓度明显升高，可诱发中枢和外周神经系统对刺激的反应增强，导致痛觉敏化，而有效的镇痛可以抑制炎症因子的产生和释放。

　　孙亚林等选择择期行腹腔镜下肝癌切除术患者60例，分为舒芬太尼组（S组）和地佐辛加舒芬太尼组（DS组），每组30例。他们的研究结果显示，与术前比较，术后4 h两组患者TNF-α和IL-6浓度明显升高，患者炎症细胞激活，炎症因子释放。但术后DS组TNF-α和IL-6浓度明显低于S组，DS组VAS评分也明显低于S组，表明炎症因子有致痛作用。研究显示地佐辛可能通过抑制腹腔镜肝癌切除术后患者炎性反应而提供有效的镇痛，并可减轻腹腔镜肝癌切除术后的炎性反应。

　　2）疼痛与免疫反应

　　疼痛可以抑制机体的免疫系统并伤害机体，机体的免疫系统在疼痛的发生、发展中起重要的作用。手术创伤、疼痛等因素可激活下丘脑一垂体一肾上腺轴和交感神经，引起一系列应激反应，导致机体免疫功能的抑制和T细胞亚群紊乱。多种导致疼痛的外周因素（如损伤、炎症等）激活免疫细胞，如粒细胞、巨噬细胞、T细胞等，激活的免疫细胞释放可溶性细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6等，细胞因子兴奋末梢神经，这些神经终止于大脑或脊髓背角神经元，继而兴奋神经闭合环路传出信号系统引起痛觉过敏。

　　镇痛治疗能改善疼痛对免疫功能的抑制作用，但有效的镇痛不一定能有效地改善免疫功能的术后抑制。因此，选择合适的镇痛模式对改善癌症手术患者的免疫功能至关重要。T淋巴细胞亚群是反映细胞免疫功能的重要指标之一，其中CD4+为辅助T细胞，辅助其他细胞参与免疫应答；CD8+为免疫抑制细胞，抑制其他免疫细胞功能，CD4+/CD8+比值的降低是疾病严重程度及预后不良的重要标志。陆海波等在观察肺癌根治术患者术后镇痛研究中发现：观察组采用诱导前输注与切口注射，同时术后静脉自控镇痛的多模式镇痛方法，诱导前输注右美托咪定0.5 μg/kg；关闭肋骨后，于切1：3皮下组织、骨膜行0.375%罗哌卡因局部阻滞，对照组同时间同部位输注和局部注射等量生理盐水，术毕两组均行芬太尼静脉自控镇痛，术后6、12、24 h的VAS评分和24 h芬太尼需要量均明显低于对照组；术后24、48 h两组CD4+和CD4+/CD8+水平均较术前明显下降（P<0.05），但观察组高于对照组。说明多模式镇痛可明显减轻肺癌根治术患者的术后疼痛，并保护其免疫功能。

　　疼痛与机体免疫系统的关系十分复杂，如何调整好两者之间的关系，在进行镇痛治疗的同时如何避免影响机体的免疫系统功能，将是我们基础与临床研究的一个重要课题。

　　3）疼痛与凝血功能

　　围手术期患者精神紧张、焦虑、手术创伤及术后疼痛等多因素使机体处于应激状态，血中儿茶酚胺浓度升高，红细胞聚集性增强，血小板黏附性及聚集性增高，纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短，凝血系统处于激活状态，均可导致凝血功能亢进。有效的镇痛措施不但可较好地减轻患者的主观不适，还可较好地调节机体的应激反应，改善凝血与纤溶功能，降低机体皮质醇的水平，进而促进患者的术后恢复。氯诺昔康（lornoxicam）为非甾体类抗炎镇痛药物，在多模式镇痛中，能有效减轻股骨骨折患者的疼痛，维持凝血功能的稳定。

　　万松等在肺癌手术中采用帕瑞昔布钠（parecoxib sodium）联合硬膜外多模式镇痛中发现，帕瑞昔布钠持续使用72 h可降低患者开胸术后慢性疼痛综合征的发生，增强术中凝血功能，可能会相对减少出血。

　　4）疼痛与伤口愈合

　　伤口愈合是一个融合止血、炎症、增殖和塑形等多个阶段的复杂过程。术后伤口会使外周和中枢的感受器激活，形成外周和中枢敏感化，使该区域的感受器阈值降低，反应增强。同时，众多疼痛介质作用于感受器，从而导致患者疼痛。防止伤口感染，促迸伤口愈合，减少患者痛苦与被动体位，在病情的转归和愈合过程中起着重要作用，因而术后充分的镇痛尤为重要。

　　目前，临床仍以舒芬太尼（sufentanil）、芬太尼（fentanyl）等阿片类镇痛药主导的配方为主，然而舒芬太尼、芬太尼所导致的不良反应也比较多见，如恶心、呕吐、嗜睡昏迷、呼吸抑制等，尤其严重的是呼吸抑制，甚至是窒息，对患者的术后安全造成一定威胁，同时给患者术后监测管理带来很大麻烦。地佐辛（dezocine）用于多模式镇痛，能够有效地减轻切口疼痛，减少切口炎性反应，促进伤口愈合，减少患者一系列内分泌和代谢改变。酮咯酸（ketorolac）联合地佐辛镇痛，在充足的镇痛基础上，可显著减轻患者术后应激反应，平缓患者体内神经一内分泌的波动，在减轻中枢敏感化、降低炎症因子、良好镇痛的同时能促使伤口更快更好的愈合。

　　5）疼痛与心血管功能

　　术后疼痛会增加应激反应，刺激兴奋交感神经，出现高血压或心动过速，对于高血压和老年动脉硬化的患者尤其明显，常需泵注硝酸甘油（nitroglycerin）或硝普钠（sodium nitroprusside）降压及注用美托洛尔（metoprolol）降低心率。因此，术后镇痛可防治高血压，防止疼痛诱发心绞痛等不良事件。

　　6）疼痛与呼吸功能

　　胸外科术后采用硬膜外镇痛联合肋间神经阻滞，或者患者自控镇痛（PCA）及复合非甾体类抗炎药（NSAID），可帮助患者术后翻身、咳嗽和排痰，患者不疼便可增加通气量、作深呼吸、提高术后1～3日的FEV1（用力呼气量，forced expiratory volume），防止术后肺不张或感染并发症。术后镇痛对上腹部手术和非胸外手术具有同样作用。右美托咪定（dexmeditomidine）可以改善肺功能，减少阿片类药用量及其对呼吸的抑制，缩短术后恢复时间。

　　7）疼痛与胃肠功能

　　术后镇痛可帮助患者早期离床活动，恢复胃肠蠕动，防止肠粘连，或提早拔除胃管和进食，实现ERAS。因为术后疼痛会延长胃排空时间，增加术后恶心呕吐（PONV）发生率。术后应用阿片类药虽可缓解术后疼痛，但又减少胃肠蠕动，反可增加PONV的发生。段海峰等研究表明，针刺内关和足三里可以减轻疼痛，减少患者PONV的发生率，其镇痛作用可能与血清β-内啡肽水平有关。

　　8）疼痛与认知功能

　　创伤、烧伤术后均可导致全身炎性反应，因为围术期的伤害性刺激会释放炎性介质TNF-α和IL-6，增强环氧合酶（cyclooxygenase-2，COX-2）活性，在中枢和外周促进前列腺素合成，从而加重疼痛和炎性反应。在氧化应激下激活核因子-KB（NF-KB）是众多炎症介质释放的共同通路，NF-KB表达水平与手术炎性反应和术后认识功能障碍（POCD）关系密切。在全麻中应用右美托咪定可有效抑制NF-KB表达，减轻应激反应和POCD发生。在全麻诱导前静脉注射帕瑞昔布钠40 mg，能选择性抑制COX-2，抑制中枢和外周前列腺素合成，产生镇痛和抗炎作用，作用时间甚至超过12 h，可使TNF-α和IL-6浓度降低，进而减少老年患者POCD的发生率”。

　　2.优化围术期多模式镇痛

　　1）术前镇痛

　　术前镇痛的方法主要是麻醉前用药，其新的概念是：（1）减少患者术前焦虑；（2）减轻术后疼痛；（3）预防术后恶心呕吐；（4）减少围术期寒战；（5）减少术后皮肤瘙痒；（6）减少胃液分泌；（7）避免过敏反应；（8）抑制手术刺激的不良反应；（9）减少麻醉药的使用；（10）实现用药的个体化和合理化。这十条最核心的就是减轻术后疼痛，其理念包含了预先镇痛，中医叫“治未病”。术前给予NSAIDs药（塞来昔布），较长效阿片类（羟考酮、地佐辛），甚至应用硬膜外麻醉等均有预先镇痛（preemptive analgesia）的作用，以防患于未然。

　　Sheen等在麻醉前用药的新概念中提出了8项用药的目的，其中关于镇痛的有两项：（1）预先镇痛或预防性镇痛；（2）防治术后慢性疼痛（CPSP）。麻醉科医生希望在术前给予患者一定的镇痛或措施，以提高痛阈，延后术后对镇痛药需求的时间和用量。预防性镇痛一词可能较预先镇痛好。但由于预先镇痛的效果不充分，也不能涵盖疼痛过程中所有的介质和受体，阻断外周和中枢伤害性刺激的传入。因此，预防性镇痛的概念应纳入多模式镇痛的范畴，以便产生更强、更广和持续时间更长的镇痛效果，为今后镇痛指明未来发展的方向。

　　张立生教授对预先镇痛提出的质疑不无道理。预先镇痛是否存在，不少医院对预先镇痛的研究至今兴趣不减，如赵保健等认为给予地佐辛对口腔癌患者术后镇痛有正面的影响，饶竹青等认为罗哌卡因切口浸润对肝癌患者术后镇痛及快速康复有一定的作用。因此，预先镇痛的问题还有待临床和实验两方面做更多的研究证实。术后慢性疼痛可由术后急性疼痛转化而来，是指术后超过3个月的疼痛，占疼痛就诊的第二大人群（22.5%），其中神经损伤和中枢敏化起重要作用。术前用药具有预防术后慢性疼痛的作用，可通过局麻、NMDA受体拮抗剂（氯胺酮）缓解。术前应用右美托咪定，也可以减少术后镇痛药的使用。由此可以理解，切皮前使用的止痛药、局麻药都是术前用药，都能提高痛阈，减轻或避免术后疼痛。

　　2）术中镇痛

　　全麻诱导插管前，除给予咪达唑伦1～5 mg和异丙酚100 mg镇静入睡外，为了降低插管时的心血管反应，常静脉注射芬太尼100μg或舒芬太尼50μg加强镇痛。这些全麻诱导给药理论上也是术前给药或麻醉前给药，它可以减少麻醉药的使用，抑制插管和手术刺激的不良反应。全静脉麻醉离不开异丙酚镇静和瑞芬太尼镇痛，静脉与吸人复合麻醉离不开七氟醚吸入药的互补。瑞芬太尼是纯μ受体激动剂，用于术中镇痛必须持续泵注，其消除切皮反应的ED50为0.03μg·kg-1·min-1，消除各种反应的ED50为0.52 μg·kg-1·min-1。瑞芬太尼的优点是被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解，停药7～10 min作用消失，无需拮抗，且没有术后呼吸抑制的顾虑。但其缺点是停药后患者很快会出现疼痛，必须有其他镇痛药的跟进，填补其后的空白，还必须有术后镇痛的衔接。

　　3）术后镇痛

　　手术创伤引起的炎症介质释放和伤害性刺激的传人，可导致并加剧术后疼痛，术后疼痛可扩大手术应激反应以及自主性反射，加重恶心、肠麻痹和肌肉痉挛等，导致患者器官功能障碍，延长康复时间。2015年《促进术后康复的麻醉管理专家共识》中强调充分缓解术后疼痛促进术后康复。术后镇痛是ERAS的关键措施之一，术后镇痛的关键期在术后1～3 d。术后镇痛必须在术前镇痛与术中镇痛的基础上，深入做好切口痛、炎性痛、内脏痛3方面的预防和治疗工作。

　　其要点是：（1）镇痛与镇静相结合，术后静脉注射异丙酚或咪达唑仑镇静可加强阿片类药的镇痛效果，但又不可镇静过度，延迟拔管脱机时间和ICU停留时间；（2）NSAIDs药与阿片类药相结合，术后静脉注射氟比洛芬酯（flurbiprofen）或塞来昔布（celecoxib），可减少阿片类药用量，减轻其中枢痛觉敏化和恶心呕吐不良反应；（3）局麻与静脉镇痛相结合，可用局部浸润、神经阻滞或关节腔内注射局麻药，减少静脉镇痛用量，其中硬膜外自控镇痛（PCEA）较静脉自控镇痛（PCIA）具有更好的优势，副反应更小；（4）术后3 d可由静脉或硬膜外镇痛过渡到口服镇痛，以利患者早日离床活动。

　　术后慢性疼痛（CPSP）是指术后持续疼痛超过3个月者。CPSP占英国疼痛门诊的第二位（22.5%）。在CPSP的发展过程中神经损伤和中枢敏化起主导作用。Cochrane数据库最近显示，硬膜外镇痛可减轻开胸手术后慢性疼痛，椎旁阻滞可减轻乳腺癌手术的慢性疼痛，而腰麻有助于减少剖宫产慢性疼痛发生率。此外，小剂量氯胺酮（NMDA受体拮抗剂）可强化阿片类镇痛作用，降低CPSP发生率。近期的研究还显示围术期应用加巴喷丁（gabapentin）可减少CPSP发生率。

　　3.战胜疼痛促进术后康复

　　疼痛是一种与组织损伤和潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验。近年来，随着生命科学与技术的迅猛进展，有关疼痛与镇痛基础和临床研究也有长足的进步，疼痛可以损伤机体各个系统。对于围手术期患者来说，有效的镇痛可以有效地缓解术后疼痛，减少不良反应，加强镇痛可促进术后康复。多模式镇痛是联合作用机制不同的镇痛方法或镇痛药物，镇痛作用协同或相加，同时每种药物剂量减少，不良反应相应减低，从而达到最大的镇痛效应/不良反应比。

　　ERAS理念下的疼痛管理涵盖术前、术中和术后的围术期全程，做好多模式镇痛管理可以促进ERAS。多模式镇痛是ERAS的重要内容，如何优化多模式镇痛管理促进患者术后康复，是ERAS成功实施的关键。多模式镇痛助力ERAS，ERAS引领多模式镇痛，近期有3件事令人印象深刻：（1）右美托咪定的加盟，除镇痛抗焦虑外，还能抑制炎性反应和氧化应激，降低恶心呕吐和术后寒战的发生率，改善术后睡眠质量。“右美+”不仅能减少术后谵妄，改善术后认知功能，还可以加强重要器官的脏器保护，进一步提升ERAS的品质；（2）2在超声引导下进行神经阻滞，能高效、准确地阻断伤害性刺激的感知和传递，减少阿片类药的用量，从而增强ERAS的效果；（3）由于ERAS理念的指引，使针刺麻醉回归针药麻醉的真谛，不再强调其麻醉功能，从而把针刺疗法的着力点放在ERAS上。