侵袭海绵窦垂体腺瘤的治疗进展

　　垂体腺瘤是颅内常见的良性肿瘤，根据肿瘤有无功能，可分为功能型和无功能型垂体腺瘤；根据肿瘤生长方式，可分为侵袭性垂体腺瘤和非侵袭性垂体腺瘤，部分侵袭性垂体腺瘤可向鞍旁侵袭海绵窦；对于这部分累及海绵窦的垂体腺瘤，可表现为内分泌异常的症状或肿瘤占位效应所引起的症状，其对海绵窦的侵袭累及重要血管及神经是影响手术全切及治疗效果的重要因素。海绵窦内存在静脉丛、颈内动脉及Ⅲ～Ⅵ对脑神经，侵袭海绵窦垂体腺瘤的手术治疗难度大、风险高是业内学者普遍认同的；随着放射治疗的发展，部分学者如Kim等对侵袭海绵窦垂体腺瘤的外科治疗不甚积极。近来研究表明，外科手术尽可能切除海绵窦内肿瘤，对于术后放射治疗控制肿瘤生长，达到内分泌缓解有明显作用。基于这一治疗理念的转变，本文将对侵袭海绵窦垂体腺瘤的治疗进展及研究热点进行综述。

　　1.侵袭海绵窦垂体腺瘤的定义与判断

　　目前对于侵袭海绵窦垂体腺瘤的诊断主要是根据术前MRI影像，按照Knosp分级诊断标准来判断肿瘤是否侵袭海绵窦或者根据术中直视所见判断海绵窦是否受侵袭。Knosp分级采用测量海绵窦冠状位MRI上垂体腺瘤与颈内动脉海绵窦段（C4）及床突上段（C2）血管管径的连线的关系，来判断肿瘤与海绵窦的关系。但其有以下局限性：①部分肿瘤在影像学上难以鉴别肿瘤侧突还是侵袭海绵窦，且影像学上判断的结果与术中观察的结果可能不符；②术中观察结果并非一定准确，尤其是术中显微镜观察的结果可能导致假阳性率升高，这可能与术中显微镜视角小，不足以判断肿瘤压迫海绵窦内侧壁还是侵入海绵窦内有关。

　　2017年Ajlan等在分析其内镜切除海绵窦受累垂体腺瘤的手术效果及并发症时提出，现行的Knosp分级仅对C2/C4所在冠状面进行判断是否存在海绵窦侵袭，而忽略了肿瘤在其他冠状层面对于海绵窦的侵袭，并认为Knosp分级既不能准确评估垂体瘤侵袭海绵窦，也不能为手术入路的选择提供帮助。Abdulrazag Ajlan进一步提出，后续关于侵袭海绵窦的垂体腺瘤的影像学诊断分级，必须充分考虑肿瘤与颈内动脉在各个方向上的关系并为手术入路的选择提供参考。

　　2017年Fernandez-Miranda在Harris和Rhoton提出的海绵窦静脉间隙四分法（内侧、外侧、上方、下方间隙）的基础上，结合改良后Knosp分级（即Knosp3级分为3A-累及颈内动脉上方间隙，3B-累及颈内动脉下方间隙），提出海绵窦腔隙新分法：上方间隙、下方间隙、外侧间隙和后方间隙。Fernandez-Miranda认为海绵窦内侧间隙常常因为颈内动脉而闭塞，侵袭入海绵窦的肿瘤往往会往颈内动脉上方、下方甚至后方生长。这种分类方法是根据海绵窦内肿瘤与颈内动脉水平段及垂直段两个部分的关系进行分类，有效的结合了术前MRI影像和术中可能涉及的静脉解剖间隙，有利于术前针对受累静脉间隙选择合适的手术入路。

　　2.侵袭海绵窦垂体腺瘤的治疗

　　侵袭海绵窦垂体腺瘤的治疗包括手术治疗、药物治疗及放射治疗等，手术治疗是大多数侵袭海绵窦垂体腺瘤的首选方式，但多需采取综合治疗。

　　2.1手术治疗

　　目前关于侵袭海绵窦垂体腺瘤外科手术治疗的研究，主要集中在经鼻内镜、多技术辅助内镜经鼻方面，关于显微镜下切除侵袭海绵窦垂体腺瘤的报道很少。这可能与内镜的固有优势及内镜技术在神经外科的推广有关。手术治疗侵袭海绵窦的垂体腺瘤，主要包括经颅及经鼻两种途径：经颅手术适于肿瘤主体位于海绵窦的垂体腺瘤，主要包括硬膜外和硬脑膜下两种入路。只有显露海绵窦外侧壁内层下诸多颅神经和海绵窦段颈内动脉，直视下操作才不易损伤神经血管。硬膜下入路，主要靠牵拉脑组织显露病变，其优点是显露时间短，但常需牺牲颞极引流静脉或Labbe静脉，海绵窦神经血管解剖不易辨认，切开海绵窦时易造成损伤。硬膜外入路具有易于分辨神经走行、出血容易控制、脑组织牵拉轻、海绵窦显露充分等优点，但对海绵窦邻近结构显露欠佳。

　　2010年Spallone等报道，通过额眶颧开颅硬膜外磨除前床突联合硬脑膜下入路，14例病例中13例实现肉眼下全切除并实现临床或内分泌控制，术后平均随访78个月，肿瘤无复发，1例术后出现偏瘫及永久性动眼神经麻痹。2011年周定标教授团队运用经耳前颧弓硬脑膜外入路对3例侵袭海绵窦并包绕颈内动脉的垂体腺瘤实施了全部切除。但上述病例数太少，其临床效果有待进一步探究。一些学者曾提出改良经鼻蝶入路治疗侵袭海绵窦的垂体腺瘤，其中扩大经蝶入路应用最为广泛。

　　2005年张荣伟报道扩大经鼻显微镜切除22例侵袭海绵窦垂体腺瘤，全切13例，7例近全切，2例大部切除，除3例出现脑神经损伤外，未出现其他并发症。手术全切率59%，分泌性腺瘤的内分泌治愈率为54%。也有部分学者尝试显微经颅结合经鼻切除侵袭海绵窦垂体腺瘤，2013年武汉同济医院万学焱等通过显微经鼻联合经颅一期或二期手术治疗37例侵袭海绵窦垂体腺瘤，全切除11例，次全切除14例，部分切除12例。术后症状改善28例，缓解5例，未愈4例。随着医学设备的发展以及微创理念在神经外科医生中的深入，越来越多的神经外科医生尝试使用神经内镜结合各种辅助技术切除侵袭海绵窦垂体腺瘤。如结合术中导航，可更加迅速寻找定位病灶，了解病灶切除程度及可能的残留部分；结合术中超声多普勒用于定位颈内动脉并降低颈内动脉损伤的风险。

　　2008年，Kitano等报道扩大经蝶入路内镜下切除侵袭海绵窦垂体瘤36例，全切率和次全切除率共计72%，无严重术后并发症及永久性脑神经麻痹和颈内动脉损伤。2014年位振清等报道多技术辅助神经内镜经鼻切除侵袭海绵窦垂体腺瘤72例，29例全切，全切除率40.3%，32例次全切除，11例大部分切除；同期显微扩大经鼻组55例患者，9例全切除，全切率12.5%，28例次全切除，18例大部分切除。

　　2017年Dhandapani等一项关于侵袭海绵窦垂体腺瘤的Meta分析表明，相比于显微镜组，内镜组的整体切除率高于显微镜组，尤其是在Knosp分级3、4级的患者，神经内镜组全切率（0%～73%）平均47%，显微镜组全切率平均21%。相比于显微扩大经鼻蝶，内镜经鼻在广角的条件下可通过更大范围的暴露，如切除中鼻甲，打开后组筛窦，个体化暴露翼腭窝等，直接从海绵窦前壁颈内动脉外侧方切除累及海绵窦内的肿瘤，这是显微镜相比于内镜难以企及的优势。值得一提的是，不管是显微镜还是神经内镜，它们都只是切除肿瘤的一种工具。虽说神经内镜有其固有的优势，但是决定手术效果的重要因素是手术医生对疾病的认识，对解剖的熟练程度，操作手法的精细程度等。

　　2.2药物治疗

　　按内分泌功能分型，累及海绵窦的垂体腺瘤常见于泌乳素型腺瘤、生长激素型腺瘤、无功能型垂体腺瘤，其中以泌乳素型腺瘤和无功能型垂体腺瘤更常见。目前临床上对于侵袭海绵窦垂体腺瘤的药物治疗方案并未形成一致，且大多数治疗方案仍来自于对非侵袭性垂体腺瘤的研究。

　　2.2.1泌乳素型腺瘤

　　泌乳素型腺瘤药物治疗适用于部分泌乳素型垂体微腺瘤及巨大侵袭性泌乳素型垂体腺瘤。2005年吴哲褒等报道经溴隐亭治疗的侵袭性巨大泌乳素型腺瘤，肿瘤平均缩小体积达93.3%。

　　2016年Jethwa等通过Meta分析提出，对预期生存期超过10年的垂体微腺瘤患者，经鼻手术的成本－效果比终生服用药物治疗更高，垂体微腺瘤患者的手术治疗必须通过经验丰富的神经外科医生的筛选。我们认为，对于肿瘤病灶明确、边界清楚的垂体微腺瘤患者可选择手术治疗。目前临床药物治疗主要以口服多巴胺激动剂为首选，如溴隐亭、卡麦角林，其他还有培高利特和喹高利特。

　　据国外文献报道，卡麦角林相比于溴隐亭，在降低泌乳素水平，缩小肿瘤体积等方面更优于溴隐亭，且副作用更小，但目前我国国内由于溴隐亭已经证实其安全有效，且价格相对便宜，在我国大部分医疗部门可以提供，其作为泌乳素腺瘤首选。除了急性肿瘤卒中诱发视力急剧下降需要急诊手术减压之外，多巴胺受体激动剂是绝大多数泌乳素大或巨大腺瘤患者的首选治疗，但临床上有部分患者口服溴隐亭达15mg/d效果仍不理想，此部分病人的耐药机制有待进一步研究。

　　据文献报道，目前有40余篇个案报告替莫唑胺对于治疗高度侵袭性多巴胺受体激动剂抵抗的泌乳素腺瘤有效，这一治疗方案甚至纳入了2017年欧洲内分泌协会临床指南中，但其具体的使用方案仍待进一步研究。目前有关泌乳素型腺瘤口服药物治疗持续时间尚无统一标准。

　　国内2014年指南建议至少口服药物保持泌乳素正常2年且肿瘤体积缩小50%，可考虑逐步减量。2006年垂体瘤协会基于数个小的前瞻性研究，建议口服药物保持泌乳素正常至少3年且肿瘤显著缩小，可考虑停药；2011年内分泌协会指南建议口服药物保持泌乳素正常至少2年且磁共振显示无肿瘤残留，可考虑停药。2017年有作者对89例血清泌乳素达正常水平后停药的泌乳素腺瘤患者进行回顾性分析，89例泌乳素达正常后停药的患者中，停药后2年有57.3%的患者复发；并提出建议，满足以下条件者是最适合停止药物治疗的：①磁共振影像学上无肿瘤残留；②服药期间PRL最低值＜1ng/dL；③服药时间＞6年。此部分患者有66.7%的患者实现长期内分泌缓解，停药后1年无复发。因此，目前关于口服多巴胺受体激动剂治疗泌乳素腺瘤的撤药时机，仍有待进一步探究。

　　2.2.2生长激素型腺瘤

　　生长激素型腺瘤的治疗应力争在首次手术后即达到内分泌缓解，即随机生长激素水平低于1μ/L，IGF-1降至与年龄相适应的正常水平，其可降低死亡率以及并发症的发生率。不同于泌乳素腺瘤，生长激素腺瘤患者药物治疗一般用于术后尚未达到内分泌缓解患者的辅助治疗或者评估为手术无法切除的患者。目前治疗生长激素腺瘤的药物主要包括生长抑素类似物（SSA）、多巴胺受体激动剂（DA）和生长激素受体拮抗剂（GHRA）三大类。生长抑素类似物包括奥曲肽、兰瑞肽，这两者属于长效剂，每月仅需使用一次，坚持一年者，分别有25%和38%的患者IGF-1可达到正常水平，主要副作用是胃肠道反应和胆囊结石，胃肠道反应大多数具有自限性。帕瑞肽多数用于前两者药物治疗无效的患者，IGF-1治愈率约25%，主要副作用是生长激素导致的胰岛素抵抗的高血糖。生长激素受体拮抗剂包括培维索孟，不同于生长抑素类似物，其需每日使用，IGF-1治愈率达63%，主要副作用是肝脏损害。

　　从理论上来说，使用培维索孟治疗时，IGF-1对垂体促生长激素细胞缺乏负反馈，所以培维索孟可能导致肿瘤加速生长，但目前尚未在长期随访中发现。对于单一药物治疗无效的患者，可考虑培维索孟联合生长抑素类似物或者联合多巴胺受体激动剂。

　　2.2.3无功能型垂体腺瘤

　　无功能型垂体腺瘤的治疗主要依赖手术治疗和必要的放射治疗，药物治疗仅能作为最后的补充治疗。无功能型垂体腺瘤在使用药物治疗的过程中没有可靠的灵敏的生物学指标反映药物治疗效果，仅能凭借MRI图像上显示的肿瘤大小来判断药物治疗是否有效。目前认为治疗有效的药物主要包括DA与SSA类药物，但治疗效果不如生长激素与泌乳素腺瘤明显。

　　2017年Greenman在欧洲内分泌杂志中提出了一个治疗理念上的转变，关于药物治疗无功能型腺瘤的目的是稳定肿瘤大小、阻止肿瘤生长，而非缩小肿瘤体积。一项基于大量临床数据观察的结果表明，对于术后明显残留的无功能型腺瘤患者，接受多巴胺受体激动剂治疗的患者相比于术后随访观察的患者在降低再次手术率、放疗需求及肿瘤控制方面是有优势的；另外，选择性的SSTR3配体在体外证明是有效的；替莫唑胺可作为放疗后仍呈侵袭性生长的无功能型腺瘤患者的补救治疗。

　　尽管无功能型垂体腺瘤在垂体瘤中所占比例颇高，但是目前在内分泌学和神经外科学中尚无正式统一的关于无功能型垂体腺瘤的药物治疗指南，针对性治疗的药物也有待进一步研究。

　　2.3放射治疗

　　侵袭性垂体腺瘤难以手术全切除，即使达到镜下全切除，其术后复发率也远高于非侵袭性垂体腺瘤；临床上有一部分病人虽然在影像学上达到全切，但其内分泌检验并未缓解；更甚有一部分肿瘤手术无法全切，药物治疗也无法达到内分泌缓解。因此对于以上患者术后行进一步放射治疗很有必要。常用的放射治疗方式包括传统的常规外放射治疗与立体定向放射外科治疗。相比于立体定向放射外科治疗，常规外放射治疗效果确切，但有一定的垂体功能减退及放射性脑损伤发生率。伽玛刀是立体定向放射外科治疗垂体腺瘤主要方式，可单独亦可辅助用于治疗垂体腺瘤，安全、可靠。

　　立体定向伽马刀治疗通常需要肿瘤与视交叉有3～5mm的距离，以减少对视神经的损伤概率。因此，在放疗前预估将产生视神经损伤时，必要的药物治疗或手术减压、缩小肿瘤体积，使肿瘤与周围重要神经结构产生一定的距离是不可缺少的。目前临床指南推荐有生长趋势、或累及海绵窦的小型无功能腺瘤可首选立体定向放射外科治疗；小型的、与视神经有一定间隔的、或累及海绵窦的垂体腺瘤更适宜选择一次性的立体定向放射外科治疗；体积大的、侵袭性的、手术后反复复发的，或恶性垂体腺瘤适合选择常规放疗。

　　目前关于术后残留的无功能腺瘤是否需早期行放射治疗仍存有争议。2017年Pomeraniec等在一项222例无功能型垂体瘤术后伽玛刀的研究中发现，相比于期待治疗，术后早期（6月内）行伽玛刀治疗，能够降低残余肿瘤进展的风险，但伽玛刀后发生内分泌功能低下的风险，二者并没有显著差异。

　　Sadik等在一项50例无功能型垂体腺瘤术后伽玛刀治疗中报道，术后早期伽玛刀治疗和术后延迟伽玛刀治疗在控制肿瘤大小上无明显差异，但术后早期伽马刀治疗能降低内分泌功能低下发生的风险。关于无功能腺瘤术后残留的伽玛刀治疗时机，仍存在争议。

　　3.目前研究热点及未来展望

　　现临床上广泛应用的基于临床表现、免疫组化及血清激素放免测定的垂体腺瘤临床功能分型，不能揭示肿瘤发生的分子机理，近年来其局限性渐显，很多临床的问题不能解释，例如：大部分肿瘤生长缓慢而仅有少部分肿瘤生长迅速，其中机理何如?为什么有些肿瘤膨胀性生长，有些侵袭性生长?为什么手术全切后有些肿瘤得以彻底治愈，有些极易复发?为什么某些肿瘤对放化疗敏感，而某些肿瘤耐药耐放疗等。随着生物医学的发展，特别是基因测序技术的进步，人们对垂体腺瘤的研究逐渐转向了对肿瘤全基因组、全外显子组和转录组等进行大规模、高深度的测序研究。如上海华山医院赵曜课题组利用全外显子组测序技术，在国际上首次发现ACTH型垂体瘤特有的高频泛素特异性蛋白酶8（Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 8，USP8）基因突变，并进一步证实USP8基因突变可通过增强EGFR-MAPK信号通路，介导ACTH的过度分泌。

　　2017年11月，该团队发现CDH23基因突变可能通过降低CDH23与钙离子结合的能力，进而减弱蛋白功能，介导垂体瘤的发生。可以预见，基于肿瘤基因组和转录组研究的分子病理分型将成为临床功能分型的重要补充，深入了解侵袭海绵窦垂体瘤的发病机制有利于推动侵袭海绵窦垂体腺瘤的个体化、精准治疗的实现。

　　4.总结

　　综上所述，目前侵袭海绵窦垂体瘤的治疗仍是一个十分棘手的问题，多学科联合个体化治疗是大势所趋。随着对其研究的深入，侵袭海绵窦垂体瘤的患者将得到更合理及精确有效的治疗。