2018年12月7日Science期刊精华

　　本周又有一期新的Science期刊（2018年12月7日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

　　1.Science：重磅！揭示细菌存留细胞在抗生素治疗期间破坏宿主免疫防御机制

　　doi:10.1126/science.aat7148

　　在一项新的研究中，来自英国伦敦帝国理工学院的研究人员揭示出沙门氏菌中称为存留细胞（persister cell）的细菌细胞如何操纵我们的免疫细胞。这可能有助于揭示为何尽管服用抗生素，一些患者所患的疾病仍然会反复发作，并且可能为寻找从体内清除这些细菌存留细胞的方法开辟新的途径。相关研究结果发表在2018年12月7日的Science期刊上，论文标题为“Salmonella persisters undermine host immune defenses during antibiotic treatment”。论文通讯作者为伦敦帝国理工学院MRC分子细菌学与感染中心的Sophie Helaine博士。论文第一作者为伦敦帝国理工学院MRC分子细菌学与感染中心的Peter Hill博士和Daphne Stapels博士。

　　每当沙门氏菌等细菌侵入人体时，许多细菌在应对免疫系统的攻击时会进入一种休眠模式，这意味着它们不会被抗生素杀死。这些细菌存留细胞停止复制，并且能够在这种休眠的“睡眠细胞（sleeper-cell）”状态下保持数天、数周甚至数月的时间。当停止抗生素治疗时，如果这些细菌存留细胞中的一些细胞苏醒过来，那么它们能够引发另一次感染。

　　在此之前，人们认为这些细菌存留细胞已完全处于休眠状态。然而，这些研究人员揭示出的现实更为可怕。它们从内部瓦解了免疫防御，削弱了巨噬细胞的杀伤能力。要知道巨噬细胞是我们抵抗感染的关键部分。这意味着一旦抗生素治疗停止，它们可能为另一次感染甚至是另一种细菌或病毒的全新感染，创造了一个更有利的环境。

　　2.Science：对神经母细胞瘤的临床表型进行分类，有望开发出更有效的治疗方法

　　doi:10.1126/science.aat6768

　　在一项新的研究中，德国研究人员可能发现了一种更好的方法来治疗神经母细胞瘤（neuroblastoma）患者。相关研究结果发表在2018年12月7日的Science期刊上，论文标题为“A mechanistic classification of clinical phenotypes in neuroblastoma”。

　　为了更多地了解神经母细胞瘤侵袭性背后的原因，这些研究人员收集了400多个神经母细胞瘤样品，分析它们的DNA，包括寻找参与维持染色体端粒的基因突变。他们发现这些基因突变与神经母细胞瘤的侵袭性之间存在相关性。低风险的神经母细胞瘤经常缺乏此类基因突变。中度风险的神经母细胞瘤更可能具有此类基因突变。高风险的神经母细胞瘤也具有此类基因突变，但是它们在其他的关键基因通路（比如RAS和/或p53通路）中发生突变。

　　3.Science：重大进展！揭示DNA甲基化增强基因转录机制

　　doi:10.1126/science.aar7854

　　DNA甲基化通常抑制基因转录，但是在某些情况下，它也激活基因转录。无论是哪种情形，DNA甲基化的下游因子仍然在很大程度上是未知的。

　　在一项新的研究中，来自美国、中国和德国的研究人员通过使用比较相互作用组学（comparative interactomics）方法，在拟南芥中分离出与发生甲基化的DNA相结合的蛋白。两种SU(VAR)3-9同源蛋白--转录抗沉默因子SUVH1和SUVH3---是潜在的甲基化读取蛋白（methylation reader）。SUVH1和SUVH3在体外结合发生甲基化的DNA，在体内与常染色体甲基化存在关联，而且与两个含DNAJ结构域的同源蛋白DNAJ1和DNAJ2结合在一起形成一种复合物。DNAJ1的异位招募会增强植物、酵母和哺乳动物中的基因转录。

　　因此，蛋白SUVH1和SUVH3结合到发生甲基化的DNA上，并招募DNAJ1和DNAJ2来增强邻近的基因表达，从而抵消转座子插入到基因附近产生的抑制作用。这表明通过平衡抑制转录的作用和激活转录的作用，DNA甲基化能够发挥着微调基因表达的作用。

　　4.Science：令人意外！隐性基因仅导致大约5%的发育障碍病例

　　doi:10.1126/science.aar6731

　　在“解密发育障碍（Deciphering Developmental Disorders, DDD）”研究中，英国和爱尔兰的研究人员发现在英伦三岛中，仅一小部分罕见的未确诊的发育障碍是由隐性基因引起的。他们估计仅5％的患者遗传了父母双方的致病性基因突变，这比之前想象的要少得多。这将指导研究，并可能更好地了解未来怀孕的风险。他们还揭示出两种新的隐性遗传疾病，这能够让临床医生对涉及的家庭进行诊断，并且在未来有助于让家庭了解这些遗传疾病。相关研究结果于2018年11月9日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Quantifying the contribution of recessive coding variation to developmental disorders”。

　　作为这项DDD研究的一部分，这些研究人员与临床医生合作，对大约5500名患有这些罕见发育障碍的患者的基因进行了测序。他们构建出一种分析这些数据的新方法，以便鉴定出已知的或迄今尚未发现的基因中的隐性原因。令人吃惊的是，他们发现隐性突变仅能解释一小部分发育障碍。

　　论文第一作者、英国威康基金会桑格研究所的Hilary Martin博士说，“这项研究是首次对一部分患上因隐性原因引起的罕见发育障碍的患者进行无偏估计。我们发现在我们的研究中，仅大约5％的患者患有由隐性基因导致的发育障碍，这远低于预期，这意味着很可能还存在着其他的我们尚未了解的机制。我们的研究结果最终还可能为未确诊的想要再生一个孩子的家庭提供更好的个性化风险预测。”

　　5.Science：揭示一种调节RAS蛋白新机制

　　doi:10.1126/science.aap8210

　　谁在调节关键的调节因子？在一项新的研究中，来自奥地利科学院分子医学研究中心的研究人员报道了一种新发现的机制，通过这种机制，RAS蛋白的活性和定位受到调节。相关研究结果于2018年11月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“LZTR1 is a regulator of RAS ubiquitination and signaling”。

　　由于对识别造血系统特定类型癌症中药物反应的潜在遗传决定因素感兴趣，这些研究人员如今报道LZTR1基因与RAS之间存在机制上的关联性，其中人们之前就已知LZTR1基因与多种罕见疾病和罕见癌症存在关联。这些发现提供了一种信号通路的一种新的关键调节因子，而这种信号通路是生物学中得到最好研究的信号通路之一。因此，它代表着一个重大进步。这项研究不仅为对一种至关重要的生长促进蛋白进行调节提供了新的见解和细节，而且还为非常多的病理状态（从不同类型的脑癌和儿童癌症到努南综合征等发育障碍）提供了分子解释。

　　6.Science：重大发现！揭示LZTR1突变导致一系列人类疾病机制

　　doi:10.1126/science.aap7607

　　鸟苷三磷酸酶RAS发生的突变引发了许多最具侵袭性的肿瘤，寻找这些蛋白的药理学抑制剂已成为一个首要的问题。在一项新的研究中，来自比利时弗兰德斯生物技术研究所（VIB）和鲁汶大学（KU Leuven）的研究人员鉴定出LZTR1是RAS通路的一个进化上的保守组分。相关研究结果于2018年11月15日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Mutations in LZTR1 drive human disease by dysregulating RAS ubiquitination”。论文通信作者为VIB -KU Leuven癌症生物学中心的Anna Sablina教授。

　　这些研究人员发现LZTR1作为CUL3泛素连接酶复合物的一部分，介导泛素偶联到RAS蛋白上。这种偶联降低将RAS蛋白招募到细胞膜上，因而降低它的激活和下游信号转导。他们还发现小鼠中的LZTR1单倍剂量不足（haploinsufficiency）可重现努南综合征表型；施旺细胞中的LZTR1缺失促进去分化和增殖。通过捕获来自完整的哺乳动物细胞的LZTR1复合物，他们鉴定出RAS是LZTR1-CUL3复合物的底物。通过泛素化组（ubiquitome）分析，他们发现LZTR1缺失可取消Ras蛋白在170位点上发生的泛素化。LZTR1发生的致病性突变要么破坏LZTR1 -CUL3复合物形成，要么破坏它与RAS蛋白之间的相互作用。通过LZTR1介导的泛素化对RAS蛋白进行调节解释了LZTR1在人类疾病中的作用。

　　7.Science：新研究使得调整细胞脂质组成具有广阔的前景

　　doi:10.1126/science.aat7925； doi:10.1126/science.aav7629

　　如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学伯克利分校、丹麦技术大学和中国科学院深圳先进技术研究院的研究人员发现了一种对细胞中的脂质生物合成进行改造的方法。他们提高了细胞产生大量液态脂肪---所谓的不饱和脂质---的能力。这增加了细胞膜呼吸和细胞生长速率。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Viscous control of cellular respiration by membrane lipid composition”。

　　这些研究人员展示了如何操纵大肠杆菌和面包酵母的脂质组成。下一步是证实这种方法也适用于哺乳动物细胞。论文第一作者、美国联合生物能源研究所的Itay Budin说，“在未来，这项研究的应用与健康有关。诸如2型糖尿病之类的一些疾病导致细胞膜变得更加坚硬，这些疾病的特征是线粒体功能受损。”

　　8.Science：新研究有助于杀死肝脏中的疟原虫

　　doi:10.1126/science.aat9446； doi:10.1126/science.aav7479

　　在持续寻找更有效的抗疟疾武器的过程中，国际研究人员周四表示他们正在探索一条迄今为止尚未研究的途径  -在疾病出现之前，在肝脏中杀死寄生虫。在最近发表在“科学”杂志上的最新研究中，科学家们解剖了数十万只蚊子，以清除它们内部的寄生虫。之后，作者将每个寄生虫在管中分离并用不同的化合物处理  -总共500,000个实验。研究人员发现某些分子能够杀死寄生虫。

　　经过大约六年的工作，已经确定了631种用于“化学疫苗”的候选分子  -一种允许身体产生抗体的正常疫苗。现在，研究人员需要确认所识别的631种分子中哪一种能够真正消灭这种全球性的祸害。

　　9.Science：探究二叠纪末期发生的物种大灭绝

　　doi:10.1126/science.aat1327； doi:10.1126/science.aav736

　　虽然我们目前的灭绝危机是巨大的，但是在地球历史上，与在二叠纪（Permian Period）末期发生的最大灭绝相比，它相形见绌。这次事件被称为“大灭绝（Great Dying）”：高达96%的海洋物种和70%的陆地物种消失了。Penn等人将地球系统模型与动物分类群的生理数据相结合，探究了当时的灭绝动力变化。他们的结论是，海洋温度升高和氧气供应减少是导致大部分记录的物种灭绝的原因。鉴于类似的环境变化是当前气候变化的预测结果，我们最好加以注意。

　　10.Science：探究早期人类在美洲的扩散

　　doi:10.1126/science.aav2621

　　现今美洲原住民的祖先向美洲的扩张一直难以通过现今人口的分析加以梳理。为了理解人类如何在北美洲和南美洲分化和传播，Moreno-Mayar等人对从阿拉斯加到巴塔哥尼亚的15个古老人类基因组进行了测序。对这些最古老的基因组的分析表明白令海峡人群（Beringian population）发生早期分裂，从而产生了北部谱系和南部谱系。鉴于人口历史不能通过简单的模型或分散模式来加以解释，人们似乎以复杂的方式离开了白令海峡并跨越了北美洲和南美洲。