新研究，推翻癌症代谢教条理论！

　　近日，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的科学家们发现，由毛囊干细胞引发的鳞状细胞癌（SCC）并不需要增加葡萄糖来促进自身的生长和发育，而这与长期以来关于癌症代谢的理论不符。这项发现可以更好地理解很多癌症的代谢需求，有助于开发出针对鳞状细胞皮肤癌和其他上皮癌症更有效的疗法。该研究已发表在1月9日的《Nature Communications》上。

　　癌症代谢基本学说认为癌细胞是糖酵解的，这意味着它们需要比正常细胞消耗更多的葡萄糖并产生更多乳酸。这种被称为有氧糖酵解或Warburg效应的代谢转变已在数千个实验中被观察到，并启发了旨在通过阻止癌细胞增加葡萄糖消耗来阻止肿瘤生长的治疗方法。到目前为止，这种治疗方法还没有在临床试验中被证明是成功的。

　　考虑到这些局限性，研究团队开始研究增加葡萄糖消耗是否对癌症的形成和生长是不可或缺的。

　　他们决定以SCC肿瘤为模型来解决这个问题，因为近年来他们对这种癌症的性质有了两项重大发现。2011年，他们发现SCC肿瘤源于毛囊干细胞。毛囊干细胞在人的一生中都会产生毛发，且大部分时候保持不活跃状态，只会在新毛发生长周期中开始活跃。2017年，他们发现毛囊干细胞是糖酵解的，并会增加葡萄糖消耗，从而快速激活并产生毛囊。

　　研究通讯作者、分子细胞和发育生物学教授Bill Lowry说：“这些发现带来一个问题，即鳞状细胞皮肤癌细胞酵解糖是因为它们能改变自身代谢以促进快速生长，还是因为它们源自毛囊干细胞的细胞是糖酵解的？”

Bill Lowry

　　为了回答这个问题，研究团队研究了经基因改造以限制葡萄糖消耗的毛囊干细胞动物模型中SCC肿瘤的进展。具体来说，他们使一种叫做乳酸脱氢酶-A的基因失活，该基因是细胞将葡萄糖转化为乳酸最后一步的催化剂。使这个基因失活阻止了最后一步的发生，进而导致细胞显著减少葡萄糖的消耗。

图片来源：Nature Communications

　　这种变化对癌症的发生或进程没有影响。当面临葡萄糖不足以满足其增长需求时，该模型中的癌细胞仅改变其代谢，通过谷氨酰胺中获取能量。

　　共同通讯作者、生化分子和医学药理学助理教授Heather Christofk说：“这些发现表明，肿瘤代谢具有灵活性，它们会利用葡萄糖以外的营养来促进自身生长。理解癌症用于生长的所有营养素对于开发出能够成功靶向癌症代谢的药物至关重要。”

Heather Christofk

　　该研究团队通过使用经基因改造以增加葡萄糖消耗的毛囊干细胞进行了逆向实验，以对他们的发现进行了双重验证。如果他们最初的发现是错误的，那么促进葡萄糖消耗将使肿瘤生长得更快，但事实却相反。

　　研究第一作者、Lowry实验室的博士后研究员Aimee Flores说：“这些细胞仍然会形成癌症，但是它们没有更快的发展，也没有恶化。癌症的行为和进程与葡萄糖消耗量减少模型中所观察到的非常相似。”

SCC肿瘤（紫色）。乳酸产生被抑制的肿瘤（左图）与正常产生乳酸的肿瘤（右图）以相同的速率生长。图片来源：UCLA Broad Stem Cell Research Center/Nature Communications

　　下一步，该团队将进行实验以确定减少葡萄糖和谷氨酰胺的摄入是否能阻止鳞状细胞皮肤癌的生长。

　　Lowry说：“如果限制癌症对这两种营养素的摄入被证明是有效的，那么这就为临床提供了一种联合疗法。”

　　已有证据表明，这种联合疗法能够治疗鳞状细胞肺癌。肺癌和危重病医学系助理教授David Shackelford发现，鳞状细胞肺癌在无法增加葡萄糖消耗时会代谢谷氨酰胺。Shackelford和包括在Christofk内的合作者还确定了两种候选药物，当它们联合使用时，可以通过减少这两种营养素的摄入来阻止鳞状细胞肺癌的生长。

　　Lowry表示，尽管取得了令人鼓舞的发现，但将这种联合疗法用于人体鳞状细胞癌症的治疗还有很长的路要走。Lowry说：“为潜在治疗添加的每种药物都有其自身的风险和副作用，因此识别和检测对人体安全有效的联合疗法是一个漫长而艰巨的过程。”