自噬原来是阻止癌症的保护机制...

　　就像鞋带末端有塑料帽以防止系鞋带时的磨损一样，染色体的末端也有一种名为端粒的分子帽来保护染色体，当细胞持续分裂和复制DNA时防止它们相互融合。但是，当塑料帽丢失后鞋带会变得凌乱，而当端粒丢失则可能会导致癌症。

左图：正在进行自噬的细胞中的23对染色体看上去正常且健康，没有出现结构或数量上的变化。右图：危机状态但没有发生自噬的细胞的染色体，结构和数量都发生了变化。图片来源：Salk Institute

　　近日，Salk研究所的科学家们在研究端粒与癌症之间的关系时取得了一个惊人的发现：一种名为自噬的细胞回收过程（通常被认为是一种生存机制）事实上会促进细胞死亡，从而阻止了癌症的发生。这项研究于1月23日发表在《Nature》上，它揭示出自噬作用是一条全新的肿瘤抑制途径，并表明阻断自噬过程的抗癌疗法可能会无意中促进癌症早期的发展。

　　研究通讯作者、Salk研究所分子与细胞生物实验室Jan Karlseder教授说：“这些结果完全出乎意料。有许多防止细胞不受控分裂并成为癌细胞的检查点，但是我们没有想到自噬作用是其中之一。”

　　每当细胞复制DNA进行分裂和生长时，它们的端粒就会变短。一旦端粒过短以至于不能再有效保护染色体时，细胞就会得到停止永久分裂的信号。但偶尔，由于引发癌症的病毒或其他因素，细胞没有得到这个消息从而继续分裂。如果端粒变得过短或缺失，细胞就会进入危机状态，在此状态中，未受保护的染色体会相互融合并出现功能障碍，这正是某些癌症的标志。

　　Karlseder的团队希望更好地理解细胞危机状态，既是因为危机通常导致广泛的细胞死亡并阻止癌前细胞继续转变为成熟的癌细胞，也是因为对这种有益的细胞死亡背后的机制知之甚少。

　　该研究第一作者、Karlseder 实验室的博士后研究员Joe Nassour说：“有很多研究人员认为危机状态中的细胞死亡是通过细胞凋亡（apoptosis）发生的，它与自噬同样属于两种程序性细胞死亡之一。但没有人做过实验验证是否的确如此。”

Jan Karlseder（左三）Joe Nassour（左二）

　　为了研究危机状态及随之而来的细胞死亡，Karlseder和Nassour使用健康的人体细胞进行了一系列实验。在这些实验中，他们对比了正常生长的细胞和被强制进入危机状态的细胞。通过禁用各种限制生长的基因，也称肿瘤抑制基因，他们使这些细胞不受控制地复制。在此过程中，这些细胞的端粒变得越来越短。

　　为了确定哪种类型的细胞死亡是危机中的主要死亡原因，他们检查了细胞凋亡和自噬的形态和生化标记。尽管在正常生长的细胞中，这两种机制都会导致少量细胞死亡，但是目前为止，在处于危机状态的细胞组中，自噬是导致细胞死亡的主要原因，此时死亡的细胞更多。

图片来源：《Nature》

　　研究人员随后探究了当他们阻止危机细胞中的自噬时会发生什么。结果令人惊讶：没有自噬作用导致的细胞死亡阻止细胞分裂，这些细胞会不知疲倦地持续分裂下去。此外，当研究团队观察这些细胞的染色体时，发现它们融合并且受损。这表明癌细胞中存在严重的DNA损伤，并揭示出自噬是重要的早期癌症抑制机制。

　　最后，研究团队测试了当他们在正常细胞中诱导特定类型的DNA损伤时会发生什么。这些损伤或是染色体末端受损（端粒缺失），或是中间区域受损。端粒缺失的细胞激活了自噬，而其他区域受损的细胞则激活了细胞凋亡。这表明细胞凋亡并不是由于DNA损伤而破坏癌前细胞的唯一机制，端粒与自噬之间存在直接的交叉通信。

　　这项研究揭示出，自噬并不是导致癌细胞不受控制生长的机制，而是一种防止癌细胞生长的保护机制。如果没有自噬，失去其他安全措施（比如抑制肿瘤的基因）的细胞就会进入不受控生长和DNA严重损伤的危机状态，甚至会成为癌细胞。

　　Karlseder补充说：“这项研究令人兴奋，因为它带来了很多全新的发现。我们不知道细胞能否在危机状态中存活下来，以及自噬是否参与到危机状态中细胞死亡的过程。我们也不知道自噬如何防止遗传损伤的积累。这为我们开启了一个全新的研究领域，而这正是我们一直渴望追求的。”

　　接下来，研究团队计划进一步研究细胞死亡途径的分裂，即染色体末端（端粒）受损导致自噬，而染色体其他部分受损则会导致细胞凋亡。