下一个风口，阿尔兹海默症诊断市场

　　阿尔茨海默病（Alzheimer disease， AD）是一种常见于老年人的神经退行性疾病，其主要病理变化是大脑皮质弥散性萎缩、神经原纤维缠结和神经细胞间大量老年斑形成等，以进行性认知障碍和记忆功能减退为其主要临床症状。

　　AD是最常见的老年性痴呆症，其认知功能障碍由轻度的情绪不稳、对周围的人冷淡，逐渐发展到重度的健忘、失语、失用乃至失认，最终完全失去肌肉的控制，这对患有AD的老年人及家庭来说，不仅仅在经济方面有着巨大的负担，而且在生活方面也造成了沉重的影响。随着目前社会人口预期寿命的增长，在老年人群范围内AD的发病率呈现大幅上升的趋势。

　　2018年，美国预计超过570万AD患者，而由于人口老龄化加快，至2050年，这一数字将达到1400万。从2010年开始，AD已经成为美国的第6大死因，每年死于AD的人数超过乳腺癌、前列腺癌的总和，并且处于快速增长的阶段。由于中晚期的AD患者逐渐失去生活自理能力，需要投入大量人力物力进行陪护，造成沉重的社会负担。单美国一国在2018年投入至AD以及其他痴呆患者的诊疗、护理费用就达到2770亿美元。根据阿尔兹海默症国际协会（Alzheimer’sDisease International）估计，2018年全球投入在痴呆症的诊疗、护理费用达到10000亿美元。如果痴呆是一个国家的话，它将排在印度尼西亚之后，是世界第17大经济体。而如果痴呆是一个公司，那么它将超过市值7706亿美元的微软（2018年12月29日），排名第一。

　　漫长的告别

　　阿尔兹海默症的疾病进程

　　AD通常发生在60岁以上的老年人身上，疾病发展较为缓慢，起初患者无临床症状，逐步发展为健忘、性格多变，最终阿尔兹海默症会影响患者整个大脑。这一过程可达10年甚至20年之久。一般可以将阿尔兹海默症分为5个疾病阶段，分别是临床前AD，轻度认知损伤，轻度痴呆，中度痴呆，重度痴呆。重度痴呆患者最终将失去对肌肉的控制，而无法完成吞咽、排便、排尿等简单动作，大部分患者会因为食物进入肺部，而引发肺部感染而死亡。

　　AD病程

　　阿尔兹海默症β-淀粉样蛋白假说——灯塔还是陷阱？

　　AD的发病机制复杂多样，尚无统一的定论。目前接受较为广泛的是β-淀粉样蛋白假说（β-Amyloid，Aβ）。AD最典型的病理特征是细胞外β-淀粉样斑块沉积，以及细胞内神经元过磷酸化Tau蛋白纤维缠结。Aβ-淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）裂解而来。app在不同的酶的切割形成不同长度的β-淀粉样蛋白，其中以β-淀粉样蛋白1-40（Aβ1-40），以及β-淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42）为主。可溶性的Aβ1-42具有神经毒性，能够减少突触数量，并且还能够诱导Tau蛋白过磷酸化，导至Tau蛋白在神经元内大量沉积，形成神经纤维缠结，进一步造成突触损害，最终导至AD的发生。

　　但是针对β-淀粉样蛋白的药物开发，却成了重灾区。2018年礼来通过新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine，NEJM），宣布其针对类β-淀粉样蛋白的新药Solanezumab三期临床试验失败，不但礼来投入的90亿美元打水漂，更是给全球AD新药研发蒙上了阴影。而在这条道路上折戟的还包括辉瑞、强生、默沙东等制药巨头。

　　治疗的关键

　　阿尔兹海默症的诊断

　　由于AD的病程是一个不可逆的过程，迄今为止没有有效的治疗药物和手段，因此与癌症一样，阿尔兹海默症的治疗关键是早期诊断，在疾病的早期对阿尔兹海默症进行干预和延缓。但是，迄今为止尚未有一种足够准确的方法可以预测痴呆并早期诊断。

　　现阶段的主要诊断方法是联合诊断，主要的方法包括：

　　1、神经心理学测试，认知损伤测评；

　　2、脑部核磁共振（MRI）；

　　3、β-淀粉样蛋白PET扫描，以及Tau蛋白PET扫描；

　　4、脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）标志物，如β-淀粉样蛋白，Tau蛋白检测等。

　　不同标志物在AD不同时期的变化

　　国际工作组（IWG）与美国老龄化研究所-阿尔兹海默症学会（NIA-AA）在2014年重新修订了AD的诊断标准，强调了分子影像学（β-淀粉样蛋白PET，Tau蛋白PET）和脑脊液标志物的重要性，具有以下情况之一者，即可诊断为AD：

　　1、脑脊液β-淀粉样蛋白1-42水平下降，以及总Tau和磷酸化-Tau蛋白表达水平上升；

　　2、β-淀粉样蛋白PET扫描显示示踪剂滞留增加；

　　3、存在常染色体显性突变（如app，PS-1，PS-2）。

　　全新的跑道

　　阿尔兹海默症诊断产品必看

　　目前AD的诊断标志物开发主要集中在脑脊液（CSF）中的β-淀粉样蛋白片段，以及Tau蛋白片段。

　　罗氏诊断

　　作为全球体外诊断的领航者，罗氏诊断在AD诊断领域先行一步。罗氏诊断早在2016年就与礼来达成合作协议，共同开发检测脑脊液（CSF）中β-淀粉样蛋白含量的检测试剂。礼来按照开发里程碑向罗氏支付费用，由罗氏进行试剂开发、注册以及市场推广。2017年罗氏的β-淀粉样蛋白1-42，P-Tau（181），总-Tau蛋白获得CE认证。2018年7月，β-淀粉样蛋白1-42，P-Tau（181）获得美国FDA突破性设备资格，FDA将提供支持，推进两个项目的注册审批。

　　日本Fujirebio

　　日本Fujirebio公司在2010收购了位于比利时根特的Innogenetics公司。Innogenetics公司早在1995年便推出了人脑脊液Tau蛋白检测试剂盒，1998年推出β-淀粉样蛋白检测产品。至2015年，被Fujirebio收购之后，β-淀粉样蛋白（1-40）也获得了CE认证，并且成功将4个AD标志物产品转移到其Lumipulse系列全自动化学发光仪器上。

　　珀金埃尔默/德国欧蒙诊断（EUROIMMUN）

　　2017年，珀金埃尔默以13亿美元现金收购了德国欧蒙诊断，同时也获得了德国欧蒙诊断在AD领域的诊断产品。欧蒙诊断现阶段拥有β-淀粉样蛋白（1-42），β-淀粉样蛋白（1-40），P-Tau，T-Tau四项产品，值得一提的是，欧蒙诊断的AD标志物抗体来源于其合作伙伴ADxNeurosciences。ADx公司是全球领先的神经退行性疾病标志物开发公司，为全球公司提供包括阿尔兹海默症、帕金森症在内的神经性疾病相关抗体以及技术服务。

　　Quanterix

　　ADx公司除了与德国欧蒙合作之外，同时还为Quanterix公司提供阿尔兹海默症相关抗体原料和服务。Quanterix公司凭借其超敏免疫检测技术、以及达到飞克级别的单分子检测仪器平台，开发了β-淀粉样蛋白（1-42），β-淀粉样蛋白（1-40），P-Tau，T-Tau四项产品，不但能够检测脑脊液中的含量，同时还能测试外周血中的标志物浓度变化，为实现更加简便精准的血液检测提供了可能。

　　瑞典生物制药公司BioArctic

　　2018年9月瑞典BioArctic公司于BBS公司签署了关于阿尔兹海默症诊断方法开发的协议。BioArctic公司是瑞典一家上市生物制药公司，主要集中于中枢神经系统疾病，如阿尔兹海默症，帕金森症等。BBS则是一家由阿尔兹海默症领域的专家，KajBlennow教授、Henrik Zetterberg教授，以及瑞典哥德堡大学共同创立。依靠BBS专家在阿尔兹海默症诊断领域的丰富经验，由BioArctic公司提供抗体，两家公司将共同开发CSF标志物——淀粉样蛋白β原纤维（amyloid β protofibrils）。

　　就目前看，主流的产品还是集中在脑脊液中的β-淀粉样蛋白以及Tau蛋白标志物。但是脑脊液（CSF）样本需要做腰椎穿刺，损伤较大，轻度患者往往会拒绝接受这一方法。另外一个问题是，脑脊液样本前处理并没有统一，导至不同厂家、不同实验室的测试结果难以统一。因此，脑脊液标志物要取得广泛的临床应用，依然还有很长的一段路要走。

　　阿尔兹海默症是最大的未被满足的医疗市场之一。根据联合市场研究所（AlliedMarketResearch）在2018年给出的预测，2017年全球阿尔兹海默症以及帕金森症标志物市场约为39.5亿美元，而到2025年，这一市场将达到85.7亿美元，市场体量或将超过心肌标志物。但是新的标志物开发从来都是风险与收益同在的，主流的脑脊液标志物β-淀粉样蛋白以及Tau蛋白标要得到临床广泛应用还有很长的一段路要走，而谁又能在这条路上领先，我们将拭目以待。