李建军：胆固醇——昨天、今天与明天

2015年8月7日，来自阜外医院心内科的李建军教授在2015年中国心脏大会上就“胆固醇——昨天、今天与明天”做了精彩报告，对胆固醇学说的发展及面临的挑战进行了介绍，同时对未来血脂治疗研究工作进行了展望。

胆固醇学说的发展

1973年，Akira Endo教授及其同事从桔青霉菌中分离出康白丁，并与1974年证实了康白丁在人体中的降胆固醇作用，这意味着他汀的诞生，其后Scott Altmann发现了胆固醇转运蛋白BPC1L1。2015年依折麦布发明者Harry R. Davis获得国际动脉粥样硬化学会Akira Endo教授基金奖。ASCVD的脂质学说具有强大证据链，例如经典模型（高胆固醇喂养兔）、改良试验证据（脂代谢相关基因敲除）、斑块组织病理学发现（胆固醇核心）、家族性高胆固醇血症（早发冠心病）、ASCVD患者脂代谢特征（胆固醇增高）、人群流行病学研究资料（胆固醇干预）及更低LDL-C与心血管事件（IMPROVE-IT）。

早期动物试验发现，胆固醇喂养可导致动脉粥样硬化斑块的形成。病理学研究表明斑块组织的核心是胆固醇。Framingham研究（n=5209）显示，总胆固醇水平升高1%，冠心病危险性增加2%；多重危险因素干预试验（n=361662）发现，总胆固醇水平减少1%，冠心病危险性减少2%。1960年~1990年间，很多冠心病一级预防早期研究（药物研究）得到了阳性结果；同期的二级预防发现安妥明、烟酸及回肠旁路术都可降低胆固醇水平，减少冠心病风险。自他汀从80年代末诞生至今，大量研究证实了LDL-C是“坏胆固醇”，LDL-C降幅在一定区间内与不良事件相关，因此高胆固醇血症防治指南也开始形成，例如1988年美国的ATP I、1993年的ATP II、1997年的中国血脂异常防治建议、2001年ATP III。2011年ESC指南的最大特点就是拓宽了极高危人群范围，同时对靶标进行了限制，其后2013年IAS血脂异常管理指南、NLA指南、英国国家指南及ACC/AHA指南相继问世，虽然学者们对ACC/AHA指南争议较大，但它仍兼顾了胆固醇治疗的基本理论，此后还有日本指南、美国退伍军人事务部血脂临床管理指南。2014年，多个杂志同步发表了家族性高胆固醇血症（FH）指南，指南对他汀、依折麦布及普罗布考在FH患者的治疗方案进行了推荐。

现有胆固醇学说内涵面临的挑战

挑战1 脂质浸润学说无法解释某些科学现象，LDL-R缺乏是人体发生动脉粥样硬化的重要原因，但FH患者缺乏LDL-R，照样发生动脉粥样硬化，这类人群的发病原因无法解释。单核-巨噬细胞与平滑肌细胞共培养，不能诱导胆固醇在细胞内的聚积。

挑战2 胆固醇学说不能解释所有的动脉粥样硬化发生，临床上50%冠心病患者无明显血脂异常，而LDL增高也未必引起冠心病。

挑战3 有学者认为动脉粥样硬化可能是人体老化的基本表现，冠心病发病确实存在老年聚积现象，因此冠心病有可能是一种老年退行性疾病。2013年发表于《柳叶刀》的HORUS研究观察了137具木乃伊尸体（埃及人、秘鲁人、吉普韦布洛人及阿留申人），发现34%确定或疑似存在动脉粥样硬化，公元前后人群都有发生，30岁以下人群发生率为16%，与越战及朝鲜战场美国士兵尸检结果一致，因此研究者认为动脉粥样硬化是人类老龄化的固有结果，而非由于特定饮食或生活方式所致。另有研究发现CHD死亡率曲线存在拐点，说明仅用老年退行性疾病来解释动脉粥样硬化是不可取的，后天因素能够发挥很大作用。

挑战4 他汀强化治疗并非人人有效（残余风险），相同人群进行他汀治疗，30%可预防事件，70%仍无法预防事件发生，原因不明。

研究表明，LDL-C达标与PCI术后心肌损伤明显相关，LDL-C水平决定了人群AS发生情况，更低的LDL-C目标值获益更为明显。IMPROVE-IT是一项拯救依折麦布的临床研究，其结果发现辛伐他汀联合依折麦布明显减少了急性冠脉综合征患者的终点事件。LDL假设与他汀假设之争从未停息，LDL降低带来的事件减少是得益于他汀的多效性还是仅与他汀的降LDL作用有关，对比IMPROVE-IT与CCT研究发现，降胆固醇比他汀多效性更重要。

胆固醇学说与ASCVD

当前我们对动脉粥样硬化的控制情况并不理想，因此必须进行胆固醇研究中进行创新与展望。胆固醇学说遭遇的困惑推动了ASCVD研究防治不断进步，促使人们去研究新理论、新靶点及新药物，带来新希望与新成就。近年来脂质代谢异常与AS最新进展包括PCSK9、ApoC3、脂蛋白颗粒与AS及事件研究、脂代谢相关基因学（孟德尔）研究与LDL-C靶目标和胆固醇吸收抑制剂。

PCSK9是血液中流动的一种蛋白，能够与肝细胞表面的LDL-R结合并进入细胞内得以降解，会导致血液中LDL-C水平升高。研究表明，PCSK9基因无义突变后，LDL-C水平显著降低，冠心病风险降低，而且PCSK9与他汀治疗中出现的“6%规律”有关。

因此有学者发明了PCSK9单克隆抗体，该药进入血液后能够与PCSK9中和，阻止PCSK9与LDL-R结合，使LDL-R能够再循环。发表于《NEJM》的研究表明PCSK9抑制剂可明显降低胆固醇并减少心血管事件，此外还有研究发现PCSK9可能与白细胞重量、纤维蛋白及血型有关。

ApoC 3是存在于ApoB和APOA脂蛋白表面的一种蛋白质，是富含甘油三酯之脂蛋白的重要组成部分，可抑制这些脂蛋白中甘油三酯的水解，以达到稳定血清甘油三酯水平的作用。抑制ApoC 3基因表达即可减少血甘油三酯水平，降低心血管残余风险。2015年发表于《NEJM》的研究发现，ApoC 3反义抑制剂能够显著降低高甘油三酯患者的甘油三酯水平，但还没有减少事件发生的相关证据，仍值得我们去探究。

脂蛋白颗粒的直径与密度呈负相关，即直径越大者密度越小，以乳糜微粒直径最大。目前我们主要以LDL内胆固醇含量为检测靶点，然而这只能间接的反映LDL-C与动脉粥样硬化的关系，而且LDL-C的测量受多种因素的影响，所以LDL-C在心血管事件预测中的地位将逐渐下降。动脉粥样硬化发生的关键在于LDL颗粒（LDL-P）在血管内皮沉积，不同颗粒（大、中、小颗粒）的沉积速度有所差异，以小颗粒沉积为主，中颗粒次之，大颗粒几乎不沉积。在LDL-C浓度相同前提下，小颗粒数量越多，致动脉粥样硬化作用越强，反之则越弱，这解释了LDL-C水平不能完全准确预测心血管事件的原因。HDL-C也是如此，研究发现HDL颗粒在预测心血管事件方面更加有效，大剂量阿托伐他汀可改变HDL颗粒。

孟德尔随机研究对80余万人口分析后发现，基因决定的LDL-C每降低1 mmol/L，心血管风险减少54%，他汀治疗后LDL-C每降低1 mmol/L，心血管风险降低24%。因此有学者提出了初级预防概念，即儿童血脂状况。IMPROVE-IT通过巧妙的研究设计证明了葆至能可进一步降低LDL，同时减少心血管事件，再次验证了胆固醇学说的临床意义，从胆固醇学说迈向胆固醇定律。