一种有效克服套细胞淋巴瘤中依鲁替尼的耐药性的新药

　　套细胞淋巴瘤是一种B细胞恶性肿瘤，通常对布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK)伊鲁替尼(Ibrutinib)的初始治疗有反应。但不幸的是，由于科学家尚未完全理解其中的原因，疗效通常是短暂的。

　　近日，美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究表明，一种小分子药物可能有助于克服套细胞淋巴瘤患者对Ibrutinib治疗地幔细胞淋巴瘤的耐药性。

　　该药物名为IACS-10759，是MD安德森治疗开发部从概念发展到临床试验的第一个疗法。这是一种独特的药物发现引擎，旨在满足患者需求。IACS-10759目前正处于急性髓性白血病以及实体瘤和淋巴瘤的I期临床试验中。

　　研究结果已发表在5月8日的Science Translational Medicine上，该研究探讨了该药物对Ibrutinib耐药的套细胞淋巴瘤治疗效果。

　　这项研究使用源自三种不同患者的异种移植小鼠模型和标本的基因组分析，探索了代谢重编程与癌细胞生长、转移和治疗耐药之间的联系。代谢重编程是肿瘤生物学的一个新兴标志，肿瘤细胞的生长和存活依赖于两个关键的代谢过程，即糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)。

　　研究负责人、淋巴瘤和骨髓瘤研究所教授Michael Wang说，为了研究iACS-10759的治疗效果，我们利用源自一名患者脑脊液中分离出的肿瘤细胞，建立了一种对IACS-10759耐药的B细胞淋巴瘤小鼠模型。该患者的脑脊液中的肿瘤细胞对包括iruninib在内的多种疗法没有反应。我们发现，对OXPHOS和谷氨酰胺酶的代谢重编程与套细胞淋巴瘤的治疗耐药有关，这是一种临床预后不佳且无法治愈的B细胞淋巴瘤。用IACS-10759抑制OXPHOS会在体内和体外对Ibrutinib耐药的源自患者的癌症模型中产生明显的生长抑制。

　　美国临床试验主要集中在PI3K/AKT/mTOR途径，在复发和/或难治性淋巴瘤中的应用，但到目前为止临床成功有限。Wang的团队证明了谷氨酰胺酶和OXPHOS似乎是Ibrutinib耐药的套细胞淋巴瘤细胞中一种突出的能量代谢途径。

　　Ibrutinib于2013年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤，目前被用作一线疗法。该药具有抗肿瘤活性，总有效率为68%，中位生存期为18个月。

　　根据联合通讯作者、基因组医学助理教授Linghua Wang博士的说法，由于Ibrutinib复发后的一年生存率为22%，因此迫切需要找到治疗套细胞淋巴瘤的替代疗法。他表示，这项研究证明了开发多种癌症代谢途径，特别是OXPHOS和谷氨酰胺酶，是非常有必要的，以提高套细胞淋巴瘤和其他淋巴瘤的临床疗效。“

　　该团队正在进行进一步的研究与I期淋巴瘤试验，包括一组耐Ibrutinib的患者队列。

　　论文链接：https://stm.sciencemag.org/content/11/491/eaau1167