今年我国科学家在CNS上发表的重要研究成果

　　【1】Cell：我国科学家揭示人FcRn是B族肠道病毒的细胞脱衣壳受体

　　doi：10.1016/j.cell.2019.04.035

　　B族肠道病毒（Enterovirus B， EV-B）包括埃可病毒（Echovirus）、柯萨奇病毒B、柯萨奇病毒A9，以及多个新发现的B族肠道病毒血清型。它们是小RNA病毒科（Picornaviridae）中肠道病毒属的主要组成部分，是严重的人类传染病的致病因子。尽管科学家们已鉴定出B族肠道病毒中柯萨奇病毒B的细胞受体，但是介导病毒进入的受体，特别介导埃可病毒和其他B族肠道病毒脱衣壳过程的受体，仍然是不清楚的。

　　在一项发表在Cell上的研究中，中国科学院微生物研究所等机构的科学家们发现人新生儿Fc受体是主要的B族肠道病毒的脱衣壳受体，研究人员发现FcRn通过它的FCGRT亚基与B族肠道病毒颗粒表面上的“峡谷”（Canyon）样结构部位结合。

　　【2】Cell：我国科学家揭示基孔肯雅病毒入侵宿主细胞机制

　　doi：10.1016/j.cell.2019.04.008

　　致关节炎甲病毒（arthritogenic alphavirus），比如基孔肯雅病毒（Chikungunya virus， CHIKV），在全世界引起严重的让人虚弱的风湿性疾病，从而导致严重的发病率和经济成本。曾经一度局限于东半球的基孔肯雅病毒自从2013年在加勒比地区发现携带这种病毒的蚊子以来，已感染了美洲100多万人。大多数感染者会出现发烧和关节疼痛，这些症状持续一周左右。但在多达一半的患者中，这种病毒可导致严重的持续数月或数年的关节炎。没有治疗方法可阻止短期的基孔肯雅病毒感染进展到慢性关节炎。

　　在一项发表在Cell上的研究中，中国科学院等机构的科学家们解析出小鼠MXRA8、人MXRA8与基孔肯雅病毒E蛋白结合在一起时的晶体结构，以及人MXRA8和基孔肯雅病毒样颗粒的低温电镜结构。这些研究人员发现蛋白受体MXRA8拥有两个具有独特拓扑结构的Ig样结构域。这种受体结合到基孔肯雅病毒颗粒表面三聚体刺突蛋白的两个E蛋白单体之间的“峡谷（canyon）”中。在基孔肯雅病毒E蛋白和MXRA8之间的结合界面的原子细节揭示出MXRA8的这两个Ig样结构域和连接这两个结构域的铰链区参与与来自基孔肯雅病毒的E1-E2蛋白氨基酸残基之间的相互作用。此外，MXRA8的茎部区（stalk region）对基孔肯雅病毒入侵宿主细胞至关重要。

　　【3】Nature：我国科学家在真核生物中揭示一种新的源自维生素C的DNA修饰

　　doi：10.1038/s41586-019-1160-0

　　将胞嘧啶甲基化为5-甲基胞嘧啶（5mC）是许多生物中普遍存在的DNA修饰。TET双氧酶对5mC的连续氧化导致一系列额外的表观遗传标记出现并促进哺乳动物的DNA去甲基化。然而，TET同源物在其他真核生物中的酶活性和功能仍然很大程度上未被探索。

　　在一项发表在Nature杂志的研究中，中国科学院上海生化与细胞生物学研究所等机构的研究人员发现莱茵衣藻（Chlamydomonas reinhardtii）含有一种5mC修饰酶（CMD1），它是TET同源物并通过碳-碳键催化甘油基结合到5mC的甲基基团上，从而导致两种立体异构的碱基产物产生。CMD1的催化活性需要Fe(II)及其结合基序His-X-Asp的完整性，这种结合基序在铁依赖性双加氧酶中是保守的。

　　【4】Cell：我国科学家揭示环状RNA在先天免疫中起着重要作用

　　doi：10.1016/j.cell.2019.03.046

　　在真核生物中，共价闭合的环状RNA（circular RNA， circRNA）是由前体mRNA反向剪接数千个基因的外显子产生的。它们通常低水平表达，并经常表现出细胞类型特异性和组织特异性模式。鉴于circRNA的环状构象与线性mRNA对应物的序列重叠，对它们（特别是它们的功能）的研究充满挑战性。

　　在一项发表在Cell杂志上的研究报告中，来自中国科学院和上海交通大学的研究人员发现大多数被研究的circRNA倾向于在分子内形成长16～26bp的不完美的RNA双链体（dsRNA）。此外，circRNA优先结合dsRNA激活的蛋白激酶（PKR），并且起着PKR抑制剂的作用。这项研究还发现circRNA表达失调和PKR激活与一种称为系统性红斑狼疮的自身免疫疾病有关。鉴于circRNA在正常条件下在被研究的细胞和组织中是稳定的，这些研究人员试图确定它们是否能够在某些类型的细胞应激下遭受降解。他们发现poly(I：C)和脑心肌炎病毒（EMCV）dsRNA都能够在病毒感染时通过激活的RNase L触发全局性的circRNA降解。

　　【5】Science子刊：我国科学家揭示恩他卡朋有望治疗肥胖和糖尿病

　　doi：10.1126/scitranslmed.aau7116

　　近期的研究已确定基因FTO（fat-mass and obesity-associated gene， 脂肪量与肥胖相关基因）参与诸如肥胖和糖尿病之类的代谢紊乱。然而，FTO调节代谢的精确分子机制仍然未知。在一项新的研究中，来自中国科学院、第四军医大学和清华大学的研究人员对美国食品药物管理局（FDA）批准的药物进行了基于结构的虚拟筛选，并鉴定出恩他卡朋（entacapone）是一种潜在的FTO抑制剂。相关研究结果发表在国际杂志Science Translational Medicine上。

　　通过开展结构和生化研究，这些研究人员发现恩他卡朋直接结合FTO并在体外抑制FTO活性。再者，在饮食诱导的肥胖小鼠中，恩他卡朋给药减轻了体重并降低了空腹血糖浓度。他们鉴定出转录因子FOXO1 mRNA是FTO的直接底物，并证实恩他卡朋通过作用于FTO-FOXO1调节轴，对小鼠肝脏中的糖异生（gluconeogenesis）和脂肪组织中的生热作用（thermogenesis）产生影响。

　　【6】Nature：我国科学家发现早期肝细胞癌的新治疗靶标

　　doi：10.1038/s41586-019-0987-8

　　肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）是全球癌症死亡的第三大原因。乙型肝炎病毒（HBV）感染是产生肝细胞癌的主要风险因素之一，特别是在东亚。虽然手术治疗可能在肝细胞癌的早期阶段有效，但是这种癌症的五年总生存率仅为50%～70%。在一项发表在Nature杂志上的最新研究中，中国军事科学院军事医学研究院的研究人员通过进行蛋白质组学分析和磷酸蛋白质组学分析，描述了110对与HBV感染相关的临床早期肝细胞癌的肿瘤组织和非肿瘤组织。由此获得的定量蛋白质组数据突出了早期肝细胞癌的异质性。

　　这些研究人员利用这种异质性将这些早期肝细胞癌分为三种不同的亚型：S-I、S-II和S-III，每种亚型具有不同的临床结果。S-III的特征是胆固醇稳态受到破坏，这种亚型与一线手术治疗后最低的总生存率和最大的预后不良风险有关。通过基因敲落（gene knockdown）抑制胆固醇O-酰基转移酶1（sterol O-acyltransferase 1， SOAT1） ---SOAT1的高表达是S-III亚型特有的一个特征---改变了细胞胆固醇的分布，有效抑制了肝细胞癌的增殖和迁移。

　　【7】Nature：中国第三军医大学和清华大学揭示NR4A1是T细胞功能障碍的关键调节物

　　doi：10.1038/s41586-019-0979-8

　　越来越多的癌症患者正在接受一种有前景的称为CAR-T细胞疗法的新疗法。在这种疗法中，将患者自身的T细胞从体内取出，它们经过基因改造后更好地识别癌细胞。这些经过基因改造的T细胞随后被灌注回患者体内，在那里它们发起免疫反应以摧毁癌症。CAR-T细胞疗法挽救了血癌患者的生命，但是存在一个缺点：进入实体瘤的T细胞因遭受功能障碍而可能停止发挥作用。

　　T细胞在遇到自身抗原或暴露于慢性感染或肿瘤微环境时就会出现功能障碍。T细胞的功能受组合共刺激信号的严格调控，负性共刺激信号在这种组合共刺激信号中占优势时导致T细胞功能障碍。然而，造成这种功能障碍的分子机制仍然是不清楚的。一项发表在Nature杂志上的研究报告中，来自清华大学等机构的科学家们通过在小鼠中使用一种体外T细胞耐受诱导系统，描述了耐受性T细胞在全基因组范围内的表观遗传特征和基因表达特征并证实这些耐受性T细胞不同于效应T细胞和调节性T细胞。值得注意的是，转录因子NR4A1在耐受性T细胞中高水平地稳定表达。

　　【8】Nature：我国科学家揭示Snf2介导染色质重组的DNA滑动机制

　　doi：10.1038/s41586-019-1029-2

　　染色质重塑剂包括多种具有不同生物学功能的酶，但是它们似乎具有一种相同的特征：核小体滑动活性。在这些染色质重塑酶中，Snf2作为研究这个蛋白家族作用的原型。Snf2和相关的酶具有两个保守的RecA样小叶，它们本身能够将ATP水解与染色质重塑偶联在一起。这些酶借助ATP水解沿着DNA滑动核小体的机制仍不清楚。

　　刊登在国际杂志Nature上的一篇研究报告中，中国科学院物理研究所等机构的科学家们报道了酿酒酵母Snf2在ADP和ADP-BeFx存在下与核小体结合在一起的三维结构。

　　【9】Nat Sci Rev：中国科学家成功将人类大脑基因插入到了猕猴基因组中

　　doi：10.1093/nsr/nwz043

　　近日，一项刊登在国际杂志National Science Review上的研究报告中，来自中国科学院昆明动物研究所的科学家们通过将参与大脑生长的人类基因插入到猴子的基因组中，制造出了多个转基因猕猴，文章中，研究人员描述了他们如何在猕猴出生后对其进行相关的实验。

　　如今生物学家开始在人类机体中利用基因编辑技术，旨在预防人类疾病的发生并深入研究人类的发育奥秘。这项研究中，研究人员将名为MCPH1的人类基因插入到了多个猕猴机体中，并以这种方法来研究人类大脑发育的机制；此前研究结果表明，MCPH1基因会参与大脑的生长发育，而不携带该基因的婴儿则会出现大脑变小的状况。

　　【10】Science：我国李亦学课题组和杨辉课题组揭示胞嘧啶碱基编辑器诱导大量的单位点脱靶突变

　　doi：10.1126/science.aav9973

　　基因组编辑在治疗由致命性突变引起的遗传疾病上有很大的潜力。对基因组编辑的脱靶效应进行全面分析是验证这种编辑实用性所必需的。科学家们已开发出多种方法来检测全基因组范围内的基因编辑脱靶位点。然而，这些方法并不适用于检测体内的单核苷酸变异（SNV）。

　　在一项发表在Science杂志上的研究报告中，来自中国科学院等机构的研究者开发出一种称为GOTI（genome-wide off-target analysis by two-cell embryo injection， 利用双细胞胚胎注射进行全基因组脱靶分析）的方法来评估三种经常使用的基因编辑工具---CRISPR/Cas9、胞嘧啶碱基编辑器3（BE3， rAPOBEC1-nCas9-UGI）、腺嘌呤碱基编辑器7.10（ABE7.10， TadA-TadA*-nCas9）-诱导的脱靶效应。