6篇Lancet，5篇NEJM，2篇JAMA，揭示中风的最新研究进展

　　“脑卒中”（cerebral stroke）又称“中风”、“脑血管意外” 。是一种急性脑血管疾病，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括缺血性和出血性卒中。缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，占脑卒中总数的60%～70%。颈内动脉和椎动脉闭塞和狭窄可引起缺血性脑卒中，年龄多在40岁以上，男性较女性多，严重者可引起死亡。出血性卒中的死亡率较高。调查显示，城乡合计脑卒中已成为我国第一位死亡原因，也是中国成年人残疾的首要原因，脑卒中具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。不同类型的脑卒中，其治疗方式不同。由于一直缺乏有效的治疗手段，目前认为预防是最好的措施，其中高血压是导致脑卒中的重要可控危险因素，因此，降压治疗对预防卒中发病和复发尤为重要。应加强对全民普及脑卒中危险因素及先兆症状的教育，才能真正防治脑卒中。

　　手臂功能丧失是中风后的常见问题。 机器人辅助训练可以改善手臂功能和日常生活活动。但是，不知道 机器人辅助训练，常规的护理及强上肢治疗的效果比较，不是很清楚。2019年5月22日，英国纽卡斯尔大学神经科学研究所Helen Rodgers团队在Lancet（IF=53）在线发表题为“Robot assisted training for the upper limb after stroke (RATULS): a multicentre randomised controlled trial”的研究论文，对于该研究，是一项实用的，多中心，随机对照试验。共招募了770名参与者，并随机分配到机器人辅助培训（n = 257），增强上肢治疗（EULT）（n = 259）或常规护理（n = 254）。 主要结果是在3个月时上肢功能的评价（行动研究手臂测试)。 结果表明，对于中度或重度上肢功能受限的患者，机器人辅助训练和增强上肢治疗（EULT）并未改善卒中后的上肢功能。这些结果不支持在常规临床实践中使用机器人辅助训练。另外，Lancet对于该文章做了“Robotic-assisted training after stroke: RATULS advances science” 的点评文章，认为RATULS研究对于治疗中风后手臂功能丧失，提供了参考意义；

　　抗血小板治疗可降低闭塞性血管疾病患者发生重大血管事件的风险，但可能会增加颅内出血的风险。 在最常见的颅内出血，脑内出血亚型中存活的患者存在出血性和闭塞性血管事件的风险，但抗血小板治疗是否可以安全使用尚不清楚。2019年5月22日，Rustam Al-Shahi Salman 等人在在Lancet（IF=53）在线发表题为“Effects of antiplatelet therapy after stroke due to intracerebral haemorrhage (RESTART): a randomised, open-label trial”的研究论文，对于该研究是前瞻性，随机，开放标签，盲法终点的试验，该试验招募了537名患有自发性脑内出血的成年人（69-82岁，33％女性），268人被分配抗血小板治疗，269人（一人退出）不接受抗血小板治疗，主要结果是再次复发脑内出血事件。结果显示，与未接受该疗法的患者相比，抗血小板治疗患者复发性自发性脑内出血（主要结果）的风险评分较低，严重出血性事件和血管闭塞性事件的大多数复合次要终点在各组之间相似。因此，开始抗血小板治疗似乎是安全的。该研究结果以及已发表的观察结果研究，提供了关于在与抗血栓治疗相关的脑内出血后在一系列患者中使用长期抗血小板治疗的保证。但是对于该研究，需要更多及更大的样本去重复。Lancet 对于该文章做了“Restarting antiplatelet therapy after intracerebral haemorrhage” 的点评文章。

　　目前推荐在卒中发病后0-4.5小时使用阿替普酶进行脑卒中溶栓治疗，但是当卒中发病时症状为4.5小时或更长，进行溶栓，是否对于患者有益处，不是很清楚。2019年5月22日，澳大利亚墨尔本大学Geoffrey A Donnan 等人在在Lancet（IF=53）在线发表题为“Extending thrombolysis to 4·5–9 h and wake-up stroke using perfusion imaging: a systematic review and meta-analysis of individual patient data”的Meta分析论文，该Meta分析确定了三项符合资格标准的试验：EXTEND，ECASS4-EXTEND和EPITHET。在三项试验中共包括414名患者，其中213名（51％）被分配接受阿替普酶，201名（49％）被分配接受安慰剂。研究发现缺血性卒中患者因卒中发病4.5-9小时或卒中后卒中，可挽救性脑组织接受阿替普酶治疗，其疗效优于安慰剂组。同时，Lancet 对于该文章做了“Late thrombolysis for stroke works, but how do we do it?” 的点评文章，指出超过4·5 h后，血管内凝块取出是选定患者的标准治疗，最长可达24小时。在晚期治疗窗口（中风发作后> 4.5小时）进行脑卒中溶栓治疗，并使用影像学进行适当的患者选择，这似乎是安全有效的。 这些发现不应该阻止患者转诊进行血管内凝块取出，但可能允许在转诊过程中使用溶栓作为桥接疗法，或者在无法获得血管内凝块的环境中进行单独治疗。 在不使用血管内凝块取出的晚期治疗窗口中进行血栓溶解的未来试验是不可能的；

　　2018年6月29日，首都医科大学北京天坛医院王拥军等人联合众多机构在国际顶级医学期刊JAMA（IF=48）在线发表题为“Effect of a Multifaceted Quality Improvement Intervention on Hospital Personnel Adherence to Performance Measures in Patients With Acute Ischemic Stroke in China A Randomized Clinical Trial”的研究论文，该论文揭示了多层面的质量改进干预措施有效提高了中国公立医院急性卒中护理的质量。 这些质量改进干预措施显著改善了减少新血管事件，同时减少卒中残疾的短期和长期结果。另外，王拥军是第二次登顶JAMA，在2016年王拥军等人发表的题为“Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack”的研究论文，该论文表明氯吡格雷  -阿司匹林降低了CYP2C19（* 2和* 3变体）非携带者中新发卒中的发生率，但没有降低功能丧失等位基因的携带者，这些发现支持CYP2C19基因型在这种治疗效果中的作用（点击阅读）；

　　2018年5月16日，国际顶级医学期刊连发4篇文章（1篇评论），去探讨解决这些问题。这四篇文章分别是：Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA，该文章揭示接受氯吡格雷和阿司匹林联合治疗的患者发生缺血性卒中，心肌梗塞或缺血性血管性死亡的风险较低，有趣的是，在90天的试用期间，单独接受阿司匹林的患者出现大出血的风险较高；MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset，该文章揭示在急性卒中和未知症状发作时间的患者中，弥散加权成像的MRI表现为缺血性病变，但FLAIR相应区域无实质性高信号，静脉溶栓及阿替普酶措施优于安慰剂治疗；Five-Year Risk of Stroke after TIA or Minor Ischemic Stroke，该文章揭示短暂性脑缺血发作或轻度缺血性卒中后五年卒中风险关系；MRI-Guided Intravenous Alteplase for Stroke — Still Stuck in Time，评论道治疗脑卒中，仍然缺的是时间（点击阅读）；

　　2017年12月21日，复旦大学附属华山医院手外科开展的II期临床试验“健侧颈神经根移位手术治疗脑卒中、脑瘫后上肢痉挛性偏瘫”研究成果以Trial of Contralateral Cervical Root Transfer for Spastic Arm Paralysis（健侧颈神经移位术治疗上肢痉挛瘫的临床试验）为题，以原创论著（original article）形式发表于世界最权威医学杂志 The New England Journal of Medicine。该研究通过随机、双盲对照、前瞻性临床试验，比较创新手术疗法“健侧颈神经移位术”与传统康复治疗对36名中枢性偏瘫患者的临床疗效，结果发现接受创新手术治疗的患者，偏瘫上肢运动功能较对照组明显改善（Fulg-Meyer评分，手术组提高平均17.7分，对照组提高平均2.6分）。功能磁共振和经颅磁刺激检查均证明手术后健康大脑半球除了支配原有上肢外，还建立了对偏瘫上肢的支配，用临床实践成功验证了外周神经通路改变影响中枢功能重塑的新理论（点击阅读）。

　　结果总结

　　1.对于中度或重度上肢功能受限的患者，机器人辅助训练和增强上肢治疗（EULT）并未改善卒中后的上肢功能。这些结果不支持在常规临床实践中使用机器人辅助训练；

　　2.与未接受抗血小板疗法的患者相比，抗血小板治疗患者复发性自发性脑内出血（主要结果）的风险评分较低，严重出血性事件和血管闭塞性事件的大多数复合次要终点在各组之间相似。因此，开始抗血小板治疗似乎是安全的；

　　3.缺血性卒中患者因卒中发病4.5-9小时或卒中后卒中，可挽救性脑组织接受阿替普酶治疗，其疗效优于安慰剂组。 这些发现不应该阻止患者转诊进行血管内凝块取出，但可能允许在转诊过程中使用溶栓作为桥接疗法，或者在无法获得血管内凝块的环境中进行单独治疗。 在不使用血管内凝块取出的晚期治疗窗口中进行血栓溶解的未来试验是不可能的；

　　4.多层面的质量改进干预措施有效提高了中国公立医院急性卒中护理的质量。 这些质量改进干预措施显著改善了减少新血管事件，同时减少卒中残疾的短期和长期结果；

　　5.氯吡格雷  -阿司匹林降低了CYP2C19（* 2和* 3变体）非携带者中新发卒中的发生率，但没有降低功能丧失等位基因的携带者，这些发现支持CYP2C19基因型在这种治疗效果中的作用；

　　6.接受氯吡格雷和阿司匹林联合治疗的患者发生缺血性卒中，心肌梗塞或缺血性血管性死亡的风险较低，有趣的是，在90天的试用期间，单独接受阿司匹林的患者出现大出血的风险较高

　　7.在急性卒中和未知症状发作时间的患者中，弥散加权成像的MRI表现为缺血性病变，但FLAIR相应区域无实质性高信号，静脉溶栓及阿替普酶措施优于安慰剂治疗；

　　8.在有短暂性脑缺血发作或轻度卒中的患者中，研究人员观察到5年内心血管事件的持续风险，其中一半事件发生在2至5年。可能有潜在的减少卒中复发持续的二级预防措施；

　　9.接受创新手术疗法“健侧颈神经移位术”与传统康复治疗对36名中枢性偏瘫患者的临床疗效，结果发现接受创新手术治疗的患者，偏瘫上肢运动功能较对照组明显改善。

　　一、中风后机器人辅助训练（RATULS）：一项多中心随机对照试验

　　上肢问题通常发生在中风之后，这些问题主要包括运动丧失，这导致日常生活活动（ADL）的困难，例如洗衣和穿衣。大约80％的急性卒中患者有上肢运动障碍，中风后早期手臂功能下降，4年后仍有50％出现问题。最强的恢复预测因素是初始神经功能缺损的严重程度：严重的初始上肢损伤患者不太可能恢复手臂功能，对其生活质量有明显影响。

　　如何优化中风患者的上肢康复尚不清楚。对治疗干预的系统评价表明，患者可以从直接执行任务的治疗计划中受益，而不是从关注损伤的干预措施中获益。治疗强度也很重要，有证据表明，通过提供至少20小时的额外重复性任务训练，可以改善中风后的手臂功能。

　　机器人辅助手臂训练已经显示出改善中风后日常生活活动（ADL），手臂功能和手臂肌肉力量。然而，研究在患者特征，使用的装置，持续时间和训练量，对照组和使用的结果测量方面各不相同。机器人辅助手臂训练相对于相同频率和持续时间的常规治疗的益处尚未显示出来。

　　对于该研究，是一项实用的，多中心，随机对照试验。参与者年龄至少为18岁且中度或重度上肢功能受限的中风患者，在第一次中风后1周至5年内，随机分配（1：1：1）接受机器人辅助训练，增强上肢治疗（EULT）或常规护理。主要结果是在3个月时上肢功能的评价（行动研究手臂测试)。

　　在2014年4月14日至2018年4月30日期间，共招募了770名参与者，并随机分配到机器人辅助培训（n = 257），增强上肢治疗（EULT）（n = 259）或常规护理（n = 254）。 结果表明，机器人辅助训练组中232名患者中的103名（44％），EULT组中234名患者中的118名（50％）和常规护理组中203名患者中的85名（42％）治疗有效 。与常规护理相比，机器人辅助训练和EULT没有改善上肢功能；机器人辅助训练的效果与EULT没有差异。机器人辅助训练组（257名中的39名[15％]）和EULT组（259名中33名[13％]）的更多参与者患有严重不良事件，而不是常规护理组（25名[8％] 254名）。

　　总而言之，对于中度或重度上肢功能受限的患者，机器人辅助训练和EULT并未改善卒中后的上肢功能。这些结果不支持在常规临床实践中使用机器人辅助训练。

　　参考信息：

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31055-4/fulltext

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31156-0/fulltext

　　二、脑出血致脑卒中后抗血小板治疗的效果（RESTART）：一项随机，开放性试验

　　由于自发性脑内出血导致卒中的成人往往有闭塞性血管疾病史，如心肌梗塞或缺血性卒中。因此，高收入国家至少有三分之一的成人正在服用口服抗血栓（抗血小板或抗凝血）药物。一般来说，由于早期血肿生长的风险，抗血栓药物会立即停药。由于感觉到复发性脑内出血的风险，这些药物的中止通常是永久性的。然而，闭塞性血管事件的风险可能更高，因此，抗血栓治疗的恢复可能总体上是有益的。

　　随机试验的结果发现，抗血栓治疗是缺血性冠状动脉疾病和中风的一级和二级预防的基石；高达44％的自发性脑出血患者正在服用抗血栓形成药物。临床医生通常面临是否重新开始抗血栓治疗的挑战性决定。因此，目前还没有关于长期抗血栓治疗是否对整个脑内出血幸存者安全或有益的随机试验。

　　对于该研究报告了RESTART试验的结果，这是前瞻性，随机，开放标签，盲法终点的试验，该试验招募了537名患有自发性脑内出血的成年人（69-82岁，33％女性），268人被分配抗血小板治疗，269人（一人退出）不接受抗血小板治疗，参与者的中位数为2·0年，主要结果是再次复发脑内出血事件。

　　得到以下结果：对于再次复发脑内出血事件，抗血小板治疗的268名参与者中有12名（4％），而不接受抗血小板治疗中的268名参与者中有23名（9％）；对于严重的出血事件，抗血小板治疗组有18名（7％），而不接受抗血小板治疗组中，有25名（9％）；严重的闭塞性血管事件中，抗血小板治疗组有有39名（15％），而不接受抗血小板治疗组中，有38名 （14％）。

　　结果显示，与未接受该疗法的患者相比，抗血小板治疗患者复发性自发性脑内出血（主要结果）的风险评分较低，尽管该结果不显著。结合出血性和血管闭塞性事件的大多数复合次要终点在各组之间相似。因此，开始抗血小板治疗似乎是安全的。该研究结果以及已发表的观察结果研究，提供了关于在与抗血栓治疗相关的脑内出血后在一系列患者中使用长期抗血小板治疗的保证。

　　RESTART的研究结果可确保在服用抗血栓治疗后发生的脑内出血后，抗血小板治疗的安全性。这些研究结果的复制以及抗血小板治疗降低复发性脑内出血风险的可能性的调查需要在正在进行的随机试验（RESTART-Fr NCT02966119和STATICH NCT03186729）中进一步研究。

　　参考信息：

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)30840-2/fulltext#%20

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31094-3/fulltext

　　三、使用灌注成像将溶栓延长至4·5-9小时：对个体患者数据进行系统评价和荟萃分析

　　目前推荐在卒中发病后0-4.5小时使用阿替普酶进行脑卒中溶栓治疗。超过4·5 h后，血管内凝块取出是选定患者的标准治疗，最长可达24小时。然而，并非所有患者都可以立即进行血管内血栓取出。该Meta分析的目的是确定灌注成像是否可以识别患有可挽救脑组织的患者，其中卒中发病时症状为4.5小时或更长，可能从溶栓中获益。

　　对于该Meta分析确定了三项符合资格标准的试验：EXTEND，ECASS4-EXTEND和EPITHET。在三项试验中共包括414名患者，其中213名（51％）被分配接受阿替普酶，201名（49％）被分配接受安慰剂。总体而言，阿替普酶组中的211名患者和安慰剂组中的199名患者在3个月时具有改良Rankin量表（mRS）评估数据，因此被包括在主要结果的分析中。阿替普酶组211名患者中76名（36％）和安慰剂组199名患者中58名（29％）在3个月时取得了良好的功能预后。有症状的脑内出血在阿替普酶组比安慰剂组更常见（213例患者中有10例[5％]，安慰剂组有201例患者中只有1例[<1％]）。阿替普酶组213例患者中29例（14％）和安慰剂组201例患者中18例（9％）死亡。

　　缺血性卒中患者因卒中发病4.5-9小时或卒中后卒中，可挽救性脑组织接受阿替普酶治疗，其疗效优于安慰剂组。阿替普酶治疗后症状性脑出血的发生率较高，但这种增加并未否定溶栓的总体净效益。

　　在晚期治疗窗口（中风发作后> 4.5小时）进行脑卒中溶栓治疗，并使用影像学进行适当的患者选择，这似乎是安全有效的。 这些发现不应该阻止患者转诊进行血管内凝块取出，但可能允许在转诊过程中使用溶栓作为桥接疗法，或者在无法获得血管内凝块的环境中进行单独治疗。 在不使用血管内凝块取出的晚期治疗窗口中进行血栓溶解的未来试验是不可能的。

　　参考信息：

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31053-0/fulltext

　　https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31095-5/fulltext