PNAS：预测治疗抵抗性前列腺癌的临床结果

　　前列腺癌（PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。由于其高发病率，男性通常每年接受血清前列腺特异性抗原（PSA）水平的筛查。血清PSA升高的患者通常被转诊给泌尿科医师，并经常进行多参数MRI诊断和前列腺穿刺活检。由于PSA的特异性较差，只有一小部分PSA升高的男性会被诊断为PCa。通过PSA筛查诊断的肿瘤在生物学上是异质的，并且临床结果在患者与患者之间显着不同。许多此类肿瘤是惰性的，不会影响患者的生活质量或预期寿命，也不需要治疗。低级肿瘤可通过手术或放射治愈。不幸的是，许多患有高级别肿瘤的男性在局部治疗后会出现肿瘤复发。PCa的生物学行为的异质性使其成为人类恶性肿瘤中的独特肿瘤。

　　2019年5月21日，中国解放军总医院联合美国杜克大学在国际权威期刊PNAS上发表题为“Predictingclinical outcome of therapy-resistant prostate cancer”的文章，阐释了前列腺癌的治疗现状，并且总结了在组织学，基因组学和转录组学领域中，对理解治疗抗性PCa方面取得的进展。

　　多年来，已发现许多因素可用于预测PCa的生物学行为，例如术前PSA水平，多参数MRI的发现，肿瘤的Gleason分级和阳性活检核心的数量。在前列腺切除术标本中，肿瘤分级，肿瘤分期和切除边缘状态预测临床结果。不能通过局部疗法控制的PCa用激素疗法治疗，所述激素疗法阻断雄激素生成和/或雄激素受体（AR）的活性。尽管激素治疗最初是有效的，但肿瘤总是复发并变成去势抵抗（CR）。阿比特龙和恩杂鲁胺是下一代AR信号抑制剂（ARSIs），可以延长CR PCa（CRPC）患者的生命，但肿瘤最终会进展。重要的是，在CRPC阶段，预后因病例而异，一些患者存活多年，另一些患者进展迅速。

　　 PCa的组织学研究在对该疾病的理解中起到了重要作用。良性前列腺由表达P63的基底细胞和表达腔分化标志物AR和PSA的高分子量细胞角蛋白和腔细胞组成。PCa的发展经历了不同的步骤，可以通过组织的组织学检查容易地识别。第一步被称为高级前列腺上皮内瘤形成，其中管腔上皮细胞已变为恶性，但基底细胞仍然存在，至少部分存在。最终，恶性腔细胞将突破基底层，在前列腺基质中形成PCa的癌性腺体。结果，绝大多数原发性PCa病例的特征在于缺乏基底细胞和具有不同程度腺体形成的管腔表型（AR +，PSA +）的恶性肿瘤细胞的增殖。这些肿瘤在组织学上被分类为腺癌。SCNC由纯NE细胞组成，但与腺癌中存在的细胞不同，SCNC中的NE细胞具有高度增殖性和生物学侵袭性，导致早期转移和死亡。现在已经确定CRPC作为临床实体在组织学上是异质的。虽然大多数CRPC病例仍保持由大块腔肿瘤细胞和较小的NE肿瘤细胞成分组成的腺癌的组织学特征，但CRPC病例的一部分在组织学上是SCNC。

　　在几乎所有患有t-SCNC的患者中，前列腺中的原始原发性肿瘤是腺癌。肿瘤如何从一种组织学类型转变为另一种组织学类型仍然是一个深入研究的话题。在培养的PCa细胞系LNCaP中，培养基中的雄激素撤除导致管腔表型的消失和NE表型的出现，表明管腔型PCa细胞具有谱系可塑性并且可以成为NE肿瘤细胞，称为转分化。已发表的实验证据似乎支持这一模型，但这种情况是否发生在患者身上仍然未知。重要的是要指出，在培养的LNCaP细胞模型中，雄激素撤除后出现的NE样细胞增殖非常缓慢（如果有的话），这与t-SCNC中高度增殖的NE肿瘤细胞不同。

　　已经报道了mCRPC的基因组景观，过去几年的研究为t-SCNC的基因组学提供了见解。 RB和TP53突变是t-SCNC中的常见事件，类似于在其他器官的SCNC中观察到的事件。重要的是，动物模型研究表明，RB和TP53的功能丧失足以诱导SCNC，其突变是驱动突变。在SCNC中也存在AURKA和MYCN的显着过表达和基因扩增，并且N-Myc可以类似地推动SCNC的发展。

　　总之，在组织学，基因组学和转录组学领域中，在理解治疗抗性PCa方面取得了重大进展，从而提高了疾病预后和治疗反应预测的能力。随着mCRPC的活检变得越来越普遍，技术不断发展，我们将继续在这些领域中学到更多知识，从而实现更好的患者管理和更好的临床结果。

　　原文链接：https://www.pnas.org/content/early/2019/05/20/1906812116