单克隆抗体药物研发及市场现状

　　B淋巴细胞只能产生一种专有的、针对一种抗原决定簇的抗体，所以具有理化性质高度专一、生物活性单一、与抗原结合特异性强等特点，单克隆抗体是由单个B淋巴细胞克隆所分泌的抗体。经过30多年的研究和发展，单克隆抗体药物在肿瘤和自身免疫疾病治疗领域取得了巨大进展，同时也成为了医药领域增长速度最快、最有前景的发展方向。

　　基因工程抗体技术主要包括人源化技术、抗体库技术和转基因小鼠技术等，在这些技术的推动下，单克隆抗体人源化程度不断提高，并不断往小型化、功能化等方向拓展。根据结构，可将单克隆抗体分为：单克隆抗体（鼠源单抗、嵌合单抗、人源化单抗、全人源单抗）和抗体偶联药物、多特异性抗体、抗体融合蛋白、小分子抗体（Fab、ScFv、VHHS）等新型单克隆抗体。其中人源化单克隆抗体药物的上市数量最多，约占单克隆抗体药物上市总数的 37.6% ；新型单克隆抗体中小分子抗体的上市数量最多，占单克隆抗体药物上市总数的9.8%。

　　目前，单克隆抗体药物的生物学功能主要体现在抑制肿瘤生存的关键分子、激活针对肿瘤的免疫固有性和适应性、抗体偶联细胞毒 药物三个方面。单克隆抗体药物的靶点主要集中在 HERTNF、CD20、PD-1 /L1、VEGF以及CD3，其中靶向HER2的单克隆抗体药物数量最多，作用机制是下调HER2 表达水平并抑制肿瘤生长。靶向TNF-α的单克隆抗体药物数量排名第二，作用机制是中和血液中游离型TNF-α和免疫细胞表面跨膜型 TNF-α活性，阻断TNF-α 与 I型TNF-α受体p55及II型TNF-α受体p75的亚基结合。

　　全球已上市的单克隆抗体药物中销售额高于10亿美元的有20多个，其中排名前十的分别是：

　　BASF Knoll 和 CambridgeAntibody Technology( CAT) 合作研发的 TNF-α全人源单克隆抗体，即阿达木单抗Adalimumab ( Humira ) ；

　　Johnson＆Johnson、Merck、MitsubishiTanabe Pharma 共同研发的人/鼠IgG1k 同型链上的嵌合单克隆抗体，主要用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、类风湿样关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块性银屑病等疾病的英夫利西单抗Infliximab (Remicade )；

　　Roche生产的抗 CD20 人鼠嵌合型单克隆抗体利妥昔单抗Rituximab (Rituxan； MabThera) ；

　　Genentech 公司开发的曲妥珠单抗Trastuzumab ( Herceptin ) ；

　　Roche 旗下 Genentech 开发的全球首个可广泛用于多种肿瘤的抗血管生成药物贝伐珠单抗Bevacizumab ( Avastin ) ；

　　Bristol-Myers Squibb( BMS) 和 Ono Pharmaceutical联合开发的一种抗 PD-1 完全人源化的 IgG4 型单克隆抗体纳武利尤单抗Nivoluma ( Opdivo) ；

　　Johnson＆Johnson 研发的一种高亲和力、全人源化 IgG1k 单克隆抗体， 其靶点为 IL-12 /IL-23的p40亚基的优特克单抗Ustekinumab ( Stelara ) ；

　　Amgen 研发的首个靶向核因子KB 受体活化因子( RANK) 配体的全人源单克隆抗体地诺单抗Denosumab ( Pralia) ；

　　Merck 研发的一种与 PD-1受体结合的人源化单克隆抗体帕博利珠单抗Pembrolizumab ( Keytruda)；

　　Roche 旗下 Genentech 和 Novartis 合作开发的第二代人源化抗血管内皮生长因子( VEGF)重组鼠单克隆抗体片段，以及由 Bevacizumab 的部分抗体片段衍生加工而成的Ranibizumab ( Lucentis ) 雷珠单抗。

　　自1986年FDA批准第一个治疗性单克隆抗体药物以来，单克隆抗体药物从靶点开发到技术改进，从临床研究到商业化策略，各个方面均日趋成熟，已经成为医药领域的主流新秀。目前共有上百个国家/地区竞逐单克隆抗体药物市场，其中药物研发和商业化数量排名前十的国家/地区主要为美国、中国、瑞士、日本、韩国、英国、德国、加拿大、印度和法国。截止去年10月，总部位于美国的企业在单克隆抗体药物研发和商业化方面遥遥领先，单克隆抗体药物数量高达761个，已上市的药物有 64个；而总部位于我国（不含台湾）的企业的单克隆抗体药物有359个，数量排名第二，但是已上市的药物仅有8个。

　　全球单克隆抗体药物市场规模约千亿美元，近10年来仍保持10%以上的增速，高于医药行业5%～6%的平均增速水平，美国是全球最大的单克隆抗体药物研发基地。PD-1 /L1药物、抗体Fc融合蛋白药物等有广阔的市场前景，多特异性抗体、抗体偶联药物正逐步进入全新的发展阶段。

　　单克隆抗体未来的研发趋势将集中在新靶点、新适应症、新用药方案。首先，PD-1 /PD-L1 的发现使肿瘤类单克隆抗体药物市场迅速壮大，伴随着人类后基因组学及代谢组学的发展，越来越多的单克隆抗体药物新靶点将被发现和研究，单克隆抗体药物的种类将会继续增多；其次，单一适应症针对的患者群体有限，随着基础研究的深入、临床试验的突破等，单克隆抗体药物对恶性肿瘤和自身免疫疾病以外其他领域的渗透会越来越多，药物的竞争力和市场空间将会进一步扩大；再次，临床上部分药物联合使用表现的疗效显着强于单一药物，通过开发新的用药方案，可以显着提高药物使用频率和适用范围。