华人科学家发现，三阴乳腺癌竟能截断抗原出路

　　我们介绍过很多肿瘤抑制免疫系统，实现免疫逃逸的方式。其实，肿瘤还有一种更简单的方式，逃避免疫系统的监视，那就是：隐身。

　　隐身的肿瘤会显得很“冷”，难以被免疫细胞识别，从而无法引起免疫反应。

　　三阴乳腺癌就精于此道，很多PD-(L)1抑制剂也因此折戟或疗效大打折扣。只有20%的三阴乳腺癌组织是PD-L1阳性，而在PD-L1阳性的三阴乳腺癌患者中，又只有10%-18.5%的人对PD-(L)1抑制剂有响应[1]。

　　隐身问题不解决，大部分三阴乳腺癌患者将继续受折磨。

　　最近，德州大学安德森癌症中心的华人科学家杨柳青团队，为我们揭开了三阴乳腺癌隐身的秘密。他们在小鼠中发现，一种长非编码RNA（lncRNA）的过量表达，能够截断肿瘤细胞展示抗原的必经之路，这是三阴乳腺癌细胞能够隐身的原因所在。

　　这个结果还得到了患者临床数据的验证。此外，他们还发现该lncRNA能抑制著名的抑癌基因Rb和p53。

　　这个发现可能破解免疫治疗在三阴乳腺癌患者中面临的困境。并提供一种新的分子标志，为三阴乳腺癌的早期预防提供可能。相关研究发表在著名学术期刊《自然免疫学》上，论文的第一作者是Qingsong Hu博士[2]。

杨柳青博士（图片来自安德森癌症中心）

　　了解器官移植的人都知道，接受移植的患者需要服用免疫抑制药物，以抵消自身免疫系统对外来器官的排斥。

　　免疫系统有一个敌我识别功能，通过细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC），来分辨“自己人”和“敌人”，这个MCH的作用就相当于是一个身份证[3]。

　　癌细胞来源于自身的细胞，所以它们也有一个 “自己人”的身份证。不过，癌细胞发生了很多基因突变，会形成独特的新抗原。这些新抗原会被安装到身份证上，使身份证发生改变，能够被免疫系统识别和攻击，这是免疫治疗能够成功的基础[2]。

肿瘤新抗原的呈递和识别（图片来自aacrjournals.org）

　　但是有些肿瘤，比较如三阴乳腺癌，很狡猾，它们不知怎么的，就把新抗原给丢了。没有了新抗原，免疫系统就不能识别癌细胞了，这是三阴乳腺癌能够隐身的原因[1]。

　　一直以来，科学家并不清楚三阴乳腺癌的新抗原是如何丢失的，而这也让人们对三阴乳腺癌没有很好的办法。

　　近年来，越来越多的lncRNA被发现在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用[4]。

　　杨柳青博士团队就曾发现，相比非三阴乳腺癌组织，三阴乳腺癌组织会高表达一种长非编码RNA——LINK-A，与患者更差的预后有关[5]。

　　这次，杨博士团队进一步发现，在LINK-A水平更高的乳腺癌中，浸润的抗原呈递细胞和杀手T细胞（细胞毒性T细胞）更少。而对免疫治疗响应的患者的乳腺癌组织中，则LINK-A水平更低，浸润的杀手T细胞更多。

在肿瘤组织中，LINK-A水平与浸润的T细胞数量有关

　　这些证据表明，LINK-A可能具有免疫抑制的作用，并且与新抗原丢失有关。

　　那LINK-A可能通过什么方式导致新抗原丢失呢？

　　我们需要先了解细胞展示抗原的过程。

　　细胞有一种叫肽组装复合体（PLC）的装置，位于内质网上，能将细胞内的小蛋白片段（即肽）进行处理，然后转移到细胞膜上的MHC上。这就是抗原展示的过程。[6]。而癌细胞的新抗原，也是通过PLC展示到细胞表面的。

　　若PLC被破坏，那肿瘤的新抗原就不能被挂到细胞表面，也就不能被免疫系统识别了。

抗原展示过程（图片来自trend in biology）

　　研究人员推测，LINK-A可能会破坏肿瘤的PLC。

　　于是，他们检测了三阴乳腺癌患者中PLC蛋白的水平。发现所有对免疫治疗无响应的患者，PLC蛋白水平都下降了。

　　随后，研究人员进一步在小鼠肿瘤模型中证明，LINK-A高表达会驱动三阴乳腺癌的形成。他们发现，LINK-A会利用一种泛素连接酶，使PLC蛋白被降解。

　　没了PLC，肿瘤的新抗原就无法被挂到细胞表面了。这就是三阴乳腺癌隐身的秘密。

　　此外，研究人员还发现，LINK-A除了能降解PLC外，还能降解P53和Rb这两种抑癌蛋白，推动肿瘤的发展。

　　由此可见，LINK-A对三阴乳腺癌的发生和发展是相当重要的。那将其抑制会如何呢？

　　研究人员用LINK-A抑制剂处理小鼠，然后诱发三阴乳腺癌，发现癌症的发生率大大降低了。期间还发现，乳腺中PLC蛋白的水平更高，浸润的淋巴细胞更多。

LINK-A抑制剂降低肿瘤发生率

　　而用LINK-A抑制剂处理肿瘤小鼠，同样也观察到肿瘤中PLC蛋白含量更高，免疫细胞更多。并且，肿瘤生长受到明显抑制，肺部转移大幅减少。

　　此外，用LINK-A抑制剂和免疫检查点抑制剂，联合治疗肿瘤小鼠，则发现能够大大提升了治疗效果，延长小鼠的生存时间，提升存活率。

LINK-A抑制剂促进免疫治疗

　　这个研究为我们揭示三阴乳腺癌隐身的秘密，为破解免疫治疗在三阴乳腺癌患者中遇到的困境，奠定了基础。而这将为很多饱受这个最毒乳腺癌折磨的女性，带来更多的希望。

　　此外，考虑到LINK-A在三阴乳腺癌发生和发展中扮演的重要作用，其可能可以作为早期的分子标志，为该癌症的及时预防和治疗提供指导。