Nature：挑战常规！FOXA1以三种不同方式化身为癌基因

　　在一项新的研究中，来自美国密歇根大学罗杰尔癌症中心的研究人员发现基因FOXA1以三种不同的方式颠覆了正常的生物学规则来驱动前列腺癌产生。他们将这种三种类型称为FAST、FURIOUS和LOUD以反映它们的独特特征。相关研究结果于2019年6月26日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Distinct structural classes of activating FOXA1 alterations in advanced prostate cancer”。

图片来自University of Michigan Rogel Cancer Center。

　　论文通讯作者、密歇根大学密歇根转化病理学中心主任、密歇根大学医学院病理学教授Arul M. Chinnaiyan博士说道，“这是一种非常有趣和复杂的生物学现象。”

　　论文共同第一作者、密歇根大学分子与细胞病理学研究生Abhijit Parolia说道，“我们发现这个相同的基因以三种不同的方式转化为癌基因。第一种类型是在细胞核中快速移动，第二种类型是疯狂地结合到染色质上，第三种类型是扩大到自己的声音。这三种不同的变化对患者有着不同的临床意义。”

　　第一类突变称为FAST。它们导致这种转录因子在DNA中更快地移动，从而允许它的伴侣蛋白雄激素受体激活促癌基因的表达。想象一下，司机开着车高速前行。这些突变见于早期前列腺癌中，并且可能是触发这种疾病的原因。

　　第二类突变称为FURIOUS。这类突变导致FOXA1分子的一部分被切断。这种截短的分子与DNA非常强烈地结合，从而阻止正常的FOXA1结合上去。这些突变存在于致死性的激素治疗抵抗性前列腺癌中，并促进这种癌症扩散到远处部位中。将这类突变视为疯狂地结合DNA，并主导性地让这种癌症出现侵袭性特征。

　　第三类突变称为LOUD。它们涉及FOXA1基因组位置的复杂重排，产生DNA重复，从而导致FOXA1或其他癌基因过表达。换言之，这些发生扩增的癌基因以生物学上能听到的最高音量发挥功能。这类突变可以在早期癌症和转移性癌症中发生。

　　Fast和FURIOUS类型的突变是相互排斥的，但是LOUD类型的重排能够独自存在或与其他两种类型中的任何一种同时存在。

　　在此之前，人们已知FOXA1在前列腺癌中发生突变，但是对它的生物学功能却知之甚少。科学家们不确定FOXA1是一种促进癌症产生的癌基因，还是一种抑制癌症的肿瘤抑制基因。 如今，这些研究人员阐明了FOXA1作为驱动癌基因的作用，此外还对FOXA1的三种新的突变进行了分类。

　　这些研究人员通过使用来自多个数据库（包括密歇根大学罗杰尔癌症中心的Mi-ONCOSEQ项目）的1546份前列腺癌样本的RNA测序数据，发现它的发病率在增加。

　　Chinnaiyan说道，“癌基因往往更容易被用来开发治疗方法，这是因为在理论上你可以用靶向药物阻断它们。然而，FOXA1是一种具有挑战性的靶标，这是因为它是一种转录因子，即一类众所周知难以用小分子抑制的蛋白。然而，科学家们如今正在开发新的策略来靶向这些‘无药可靶向的（undruggable）’靶标。”

　　Chinnaiyan说，这些信息也可用于鉴定患有更具侵袭性疾病的患者，或者开始理解为什么患者对治疗的反应不同。

　　这些研究人员还发现这三种类型的FOXA1变化也存在于乳腺癌中，并且很可能以类似于它影响雄激素受体的方式影响雌激素受体。FOXA1基因变化也与膀胱癌和一些唾液腺癌有关。