NatMater：一种更好地包埋胰岛细胞的可植入设备

　　当将医疗设备植入体内时，免疫系统经常发起攻击，在这种设备周围产生瘢痕组织。这种称为纤维化（fibrosis）的组织聚集可能会干扰这种设备的功能。

　　如今，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员提出了一种新的方法：通过将形成结晶的免疫抑制药物整合到医疗设备中就可阻止纤维化发生。在植入后，这种药物缓慢地释放，从而抑制这种设备周围区域中的免疫反应。相关研究结果于2019年6月24日在线发表在Nature Materials期刊上，论文标题为“Long-term implant fibrosis prevention in rodents and non-human primates using crystallized drug formulations”。论文通讯作者为麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员、麻省理工学院化学工程系副教授Daniel Anderson。论文第一作者为麻省理工学院博士后研究员Shady Farah和Joshua Doloff。

图片来自Shady Farah。

　　Farah说道，“我们开发出一种靶向参与植入物排斥的关键参与者的晶体药物制剂，在局部抑制这些参与者，从而允许这种设备发挥功能一年以上。”

　　这些研究人员发现这些药物晶体能够显著改善被包埋的胰岛细胞的性能，他们正在利用这一点开发一种潜在地治疗1型糖尿病的方法。这些晶体还可能应用于各种其他的可植入医疗设备，比如起搏器、支架或传感器。

　　晶体药物

　　Anderson实验室是众多致力于包埋胰岛细胞并将它们移植到糖尿病患者体内的研究团队之一，他们希望这些细胞能够取代这些患者体内失去功能的胰腺细胞，并消除每日注射胰岛素的需要。

　　纤维化是这种方法的主要障碍，这是因为瘢痕组织能够阻止胰岛细胞获取氧气和营养物。在2017年的一项研究（Nature Materials, 2017, doi:10.1038/nmat4866）中，Anderson和他的同事们已发现全身施用一种阻断CSF-1蛋白的细胞受体的药物能够通过抑制对植入设备的免疫反应来阻止纤维化。这种药物靶向称为巨噬细胞的免疫细胞，其中巨噬细胞是引发导致纤维化的炎症的主要细胞。

　　Doloff说道，“这项研究的重点是鉴定出下一代药物的靶标，即对纤维化反应至关重要的细胞和细胞因子参与者。”他补充道，“在了解了我们必须靶向哪些靶标来阻止纤维化，并通过筛选候选药物达到这一目的之后，我们仍然必须找到一种尽可能长时间实现药物局部递送和释放的复杂方法。”

　　在这项新研究中，这些研究人员着手寻找一种将药物直接装载到可植入设备中的方法，以避免让患者服用抑制其整个免疫系统的药物。

　　Anderson说，“如果你的体内植入了一种小型设备，那么你不希望全身接触影响免疫系统的药物，这就是为什么我们有兴趣设计从这种设备本身释放药物的方法。”

　　为了实现这一目标，这些研究人员决定尝试让药物结晶，然后将其整合到这种设备中。这允许药物分子非常紧密地包装，从而允许这种释放药物的设备小型化。另一个优点是晶体药物需要很长时间才能溶解，从而实现长期递送药物。并非每种药物都能够容易结晶，但是这些研究人员发现，他们使用的CSF-1受体抑制剂可以形成晶体，并且他们能够控制所形成的晶体的大小和形状，这决定了这种药物在体内降解所需的时间。

　　Farah说，“我们发现这种药物非常缓慢地且受到控制地释放。我们将晶体药物放入不同类型的设备中，并发现在晶体药物的帮助下，我们能够让医疗设备得到长时间的保护，从而允许这种设备保持正常运行。”

　　包埋的胰岛细胞

　　为了测试这种药物晶体制剂是否能够提高包埋的胰岛细胞的有效性，这些研究人员将药物晶体整合到0.5毫米直径的用于包埋这些细胞的海藻酸盐球体中。当将这些球体移植到糖尿病小鼠的腹部或皮肤下时，这些小鼠在一年多的时间里没有发生纤维化。在此期间，这些小鼠不需要任何胰岛素注射，这是因为胰岛细胞能够像胰腺那样控制血糖水平。

　　论文共同作者、麻省理工学院大卫-科赫研究所教授Robert Langer说道，“在过去三年多的时间里，我们的团队在Nature系列期刊上发表了7篇论文---这是第七篇---来阐明生物相容性的机制。这其中包括对所涉及的关键细胞和受体的理解，最佳植入物的几何形状和体内物理位置，如今，在这篇论文中，还包括赋予生物相容性的特定分子。总之，我们希望这些论文能为新一代治疗糖尿病和其他疾病的生物医学植入物打开大门。”

　　这些研究人员认为，通过改变药物晶体的结构和组成，应该有可能制造出比他们在这些实验中研究的晶体寿命更长的晶体。这类药物晶体制剂还可能用于阻止其他类型的可植入设备引起的纤维化。在这项研究中，这些研究人员证实可将晶体药物整合到PDMS中，其中PDMS是一种常用于医疗设备中的聚合物，也可用于包被葡萄糖传感器和电肌肉刺激设备的组件，这些组件含有塑料和金属等材料。

　　Anderson说，“这不仅对我们的胰岛细胞疗法有用，而且也可能有助于许多不同的设备长期发挥功能。”