病人对基因靶向药物的反应竟取决于癌症类型

　　一项新的研究显示，具有相同基因缺陷的癌症对靶向药物的反应因患者的肿瘤类型而异。

　　这项研究将促使人们对精准医疗的思考发生改变，因为它表明，癌症患者的基因可能并不总是足以判断其是否会对治疗产生反应。

　　研究人员已经开始在考虑基因缺陷和肿瘤类型的情况下设计临床试验，他们相信一些在一种肿瘤类型中"失败"的抗癌药物可以在另一种具有相同基因突变的肿瘤中得到拯救。

　　伦敦癌症研究所的科学家们发现，一系列具有相同基因变化的肿瘤细胞在接受精确药物治疗时，会发出不同的分子信号，这影响了细胞对治疗的反应。

　　许多癌症具有相同的基因弱点，可以通过相同的靶向治疗进行攻击，但医生以前已经注意到，这些药物对不同肿瘤类型的人并不总是同样有效。

　　对肺癌、肠癌和胰腺癌细胞的新研究表明，不同肿瘤类型的癌细胞对基因靶向药物的反应方式存在明显的生物学差异。

　　这项研究于近日发表于Molecular Cancer Therapeutics，由英国国家健康研究所、英国癌症研究所、英国皇家马斯登NHS基金会基金会NIHR生物医学研究中心和癌症研究所(ICR)资助。

　　研究人员在实验室中观察了30种不同类型的癌细胞，这些癌细胞来自肠道、肺部和胰腺肿瘤，测量了与7种已知癌症基因相关的细胞中"开关"分子的变化。

　　他们发现，阻断常见癌症基因PI3K的药物，包括ICR发现的一种名为pictilisib的实验药物，在不同的癌症类型中具有不同的效果。

　　PI3K的作用方式之一是打开相关蛋白AKT的开关，以阻止肿瘤生长，但在这项研究中，肠癌细胞比肺癌细胞更不可能关闭AKT，以应对pictilisib。

　　研究人员认为，这类"动态"细胞信号--根据组织背景的不同而不同--可以解释为什么靶向药物对具有相同基因缺陷的肿瘤的作用不同。

　　研究人员对pictilisib的反应进行了更详细的研究，分析了该药对10名皇家马斯登医院(Royal Marsden)接受治疗的病人的细胞的影响。这些病人的肿瘤存在KRAS缺陷，KRAS是癌症中最常见的突变基因。

　　他们发现，在从肠癌患者身上提取的七分之三的样本中，pictilisib引发了另一种名为MEK的蛋白质开关的增加，而在肺癌患者身上提取的三份样本中，没有一份出现场这种蛋白开关。

　　这项研究是在实验室的细胞中进行的，需要更大规模的研究来更详细地揭示针对靶向药物的信号变化。

　　但是研究人员相信，这些发现将影响正在进行的临床试验的结果，而且这些结果已经影响了早期试验的设计，这些试验旨在测试阻断KRAS基因的新药的益处。

　　在未来，这项工作还将引导研究人员回顾那些被认为"失败"的现有治疗方法，并重新评估它们在不同癌症类型中的益处。

　　该研究为癌症的复杂性和治疗反应提供了更深入的理解，是ICR雄心勃勃的战略的一部分，旨在克服其癌症药物发现中心的进化和耐药性。

　　伦敦癌症研究所和皇家马斯登NHS基金会药物研发部副主任Udai Banerji教授说：

　　"我们发现，不同癌症的细胞对针对相同基因缺陷的药物的反应非常不同--这表明，如果某人的肿瘤有特定的基因缺陷，我们不能自动假设针对该缺陷的药物会对他们有效。"

　　"我们的新研究表明，在设计临床试验时，我们需要考虑癌症类型，以测试针对特定基因变化的治疗方法的益处--而且我们不再仅仅根据患者肿瘤中的基因缺陷来分组参与临床试验。"

　　"令人兴奋的是，我们现在可以回头看看那些在进入临床前'失败'的靶向药物，看看现有的治疗方法是否能给其他癌症患者带来益处，而不是最初试验的肿瘤类型。"

　　伦敦癌症研究所的首席执行官Paul Workman教授说：

　　"在过去20年里，精准医疗推动了癌症治疗的巨大进步，让一些患者多活了几个月或几年，副作用远低于传统化疗。

　　"这项新研究为精准医疗的范式带来了细微的变化，并表明这个问题并不像将药物与癌症基因匹配那么简单。"

　　"如果我们能更好地理解针对同一基因的治疗如何根据不同的肿瘤类型产生不同的效果，这将有助于我们更准确地预测单个患者对治疗的反应。"

　　参考资料：

　　Adam Stewart et al， Differences in Signaling Patterns on PI3K Inhibition Reveal Context Specificity in KRAS-Mutant Cancers， Molecular Cancer Therapeutics (2019). DOI： 10.1158/1535-7163.MCT-18-0727