新的治疗性食品促进营养不良儿童肠道微生物组健康发育

　　在孟加拉国进行的一项初步临床试验中，一种专为修复营养不良儿童的肠道微生物组而设计的新型治疗性食品优于标准疗法。

　　来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院和孟加拉国腹泻疾病研究国际中心等研究机构的一个跨学科研究团队采取了一种新方法来解决儿童营养不良这一紧迫的全球健康问题。他们的方法着重关注于通过使用负担得起的文化上可接受的食物中存在的成分选择性地促进关键的促生长的肠道微生物的健康发育。他们的研究支持这样一种观念，即婴儿和儿童的健康成长与他们出生后的肠道微生物群落的健康发育密不可分。相关研究结果发表在2019年7月12日的Science期刊上的两篇论文中，论文标题分别为“Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children”和“A sparse covarying unit that describes healthy and impaired human gut microbiota development”。

　　论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院基因组科学与系统生物学中心主任Jeffrey I. Gordon博士说道，“我们发现与健康儿童相比，营养不良的儿童具有不完全形成的肠道微生物群落。因此，我们着手开发治疗性食品来修复这种[肠道微生物群落]不成熟现象，并确定这种修复是否会恢复健康生长。”

　　这项临床试验由孟加拉国腹泻疾病研究国际中心营养与临床服务主任Tahmeed Ahmed博士领导的一个团队开展，包括63名年龄为12～18个月的孟加拉国儿童，这些儿童被诊断为中度急性营养不良，这意味着这些儿童生病了，但没有接近死亡。这些儿童被随机分配到四个治疗组。在其中的三个治疗组中，每个治疗组中的儿童接受三种新开发的治疗性食品中的一种，而第四个治疗组中的儿童接受标准治疗性食品，其中标准治疗性食品在开发时并没有考虑到它对肠道微生物组的影响。

　　所有用于这项临床试验中的食品都是由孟加拉国腹泻疾病研究国际中心在当地生产的。这些儿童每天两次被带到一个营养康复中心，在那里，这些治疗性食品由他们的母亲在卫生保健工作者的监督下进行管理。基于基因组医学的进展开发出的一组测量工具为与营养不良相关的分子特征、它的内在机制和治疗效果提供了一种新的更全面的定义。

　　其中的一种治疗性食品从其他食品中脱颖而出，即便在这项相对较短的为期一个月的临床试验中也是如此。这些研究人员测量了1300种血液蛋白，包括那些密切参与指导骨骼生长、大脑发育、免疫功能和各种组织代谢的蛋白，从而揭示出相比于其他三个治疗组中的儿童，这种治疗性食品（或者说食品原型）产生了向健康状态的明显转变。

　　在这项临床研究结束时，这些研究人员还发现，与其他三个治疗组不同的是，存在于接受这种先导治疗性食品的儿童的肠道中的肠道微生物群落经历了重新配置，并且更加类似于在同一地区生活的年龄相匹配的健康儿童中的肠道微生物群落。除其他成分外，这种治疗性食品的配方包括来自鹰嘴豆、大豆、香蕉和花生的营养物的混合物。

　　根据世界卫生组织（WHO）的统计数据，儿童营养不良是一个巨大的全球性健康问题，影响全世界1.5亿名5岁以下的儿童。许多研究已表明营养不良是许多因素的结果，可靠地获得足够数量的负担得起的营养食品仅是其中的一种但不是唯一的因素。

　　现有的治疗性食品是为了增加儿童摄入的关键营养物数量。接受这些食品的营养不良儿童死亡的可能性较小，但是营养不良的其他后果对治疗基本没有反应，包括发育迟缓，免疫力下降和认知功能下降。Gordon指出，这些食品的设计不是基于它们对肠道微生物组发育的影响。

　　由华盛顿大学和孟加拉国腹泻疾病研究国际中心开发的这些新的肠道微生物组导向的治疗性食品来自他们早前对孟加拉国健康儿童肠道微生物群落发育的研究。几年前，他们发现营养不良的儿童具有未成熟的肠道微生物群落---这些肠道微生物群落看起来要比年龄相匹配的健康同龄人中的更年轻。Ahmed指出，几年前他们发现常规的治疗性食品未能修复他们治疗过的营养不良儿童中的这种不成熟现象。

　　Gordon团队接着将来自营养不良儿童的未成熟肠道微生物群落以及来自健康儿童的通常发育成熟的肠道微生物群落移植到通常在无菌条件下饲养的小鼠中。结果表明未成熟的肠道微生物群落与小鼠受者的体重增加减少、骨骼发育缺陷以及代谢和免疫功能异常有关。这些发现提供了早期证据表明未能形成正常的肠道微生物群落可能是营养不良的原因，而不是营养不良的后果。

　　Gordon说道，“在儿童从纯母乳喂养过渡到固体食物喂养的补充喂养（complementary feeding）期间，并不能确定什么食物是最好的。我们的研究受到这样一种观念的启发：这些常用的、负担得起的、文化上可接受的辅助食品可能含有在营养不良儿童的肠道微生物组中代表性不足和表现不佳的关键微生物所垂涎的成分。这些微生物是我们的治疗目标。”

　　这项临床研究提供了首个证据表明一种专门用于支持与健康肠道微生物组发育相关的肠道微生物的生长和扩张的治疗性食物在肠道外具有与健康生长的许多方面相关的有益效果。这些效果涉及代谢的关键调节物，以及骨骼、大脑和免疫系统发育的关键调节物。在营养不良的儿童中，这些器官系统很难通过在他们的食物中添加传统的治疗性食品来加以修复。

　　在这两篇论文的第一篇中，论文共同第一作者Jeanette L. Gehrig博士、Siddarth Venkatesh博士和Hao-Wei Chang（他们都是Gordon实验室的成员）描述了他们如何首次使用无菌小鼠，然后是无菌小猪，并且将来自孟加拉国儿童的肠道微生物群落成员移植到这些无菌小鼠和无菌小猪中，以便筛选由孟加拉国使用的辅助食品成分组成的一系列饮食。他们制定了肠道微生物组导向的辅助食品原型（Microbiome-Directed Complementary Food prototype），这种食品原型能够修复移植这两种动物模型中的源自营养不良孟加拉国儿童的未成熟肠道微生物群落，并改善这些动物的健康状况。然后，这些研究人员依照上面描述的双盲控制喂养研究对这种食品原型进行测试。

　　在第二篇论文中，论文第一作者、Gordon实验室成员Arjun S. Raman博士描述了基于最初由经济物理学领域开发的用于分析经济波动如何影响复杂动态的金融市场的方法，并开发新的计算方法。这种方法提供了新的通用方法来表征人肠道微生物群落的结构----它们的正常发育，它们在营养不良等疾病状态中如何受到干扰，以及它们如何对旨在修复它们的治疗干预措施作出反应。

　　Gordon说道，“人类微生物组研究的目标不仅仅是描述微生物群落的组成部分，而且还表征这些组成部分如何相互作用来影响微生物群落的功能。让事情更加复杂的是，肠道微生物群落中各种组成部分之间潜在相互作用的数量实际上是个天文数字。”

　　根据Raman的说法，这些研究人员希望能够集中他们的注意力，找到将肠道微生物组的组组成部分数量减少到最小数量的方法，从而能够以一种提供丰富信息的方式描绘健康的和患病的肠道微生物群落的结构特性。

　　通过研究从出生到5岁这段时间每月抽样的健康孟加拉国儿童的肠道微生物组，并使用这种新的计算方法，这些研究人员鉴定出一个由15种肠道细菌群落成员组成的网络，这些成员彼此之间一直在交流。他们将这个网络命名为生态群（ecogroup）。这种生态群的组成部分提供了一种准确的方式来描述生活在孟加拉国以及其他几个低收入国家的婴儿和儿童的正常肠道发育情况。它还可以作为一种灵敏而准确的方法，用于确定中度和严重营养不良儿童中肠道微生物群落的严重破坏程度，以及通过各种治疗方法对这种破坏进行修复的程度。

　　Ahmed说道，“目前正在孟加拉国的两个地点开展的一项更长更大规模的临床试验旨在观察这种新的肠道微生物组导向的辅助食品原型是否具有持续的效果。这项正在开展中的临床试验包括中度营养不良的儿童，以及接受常规治疗但肠道微生物组未得到完全修复且出现发育迟缓和各种其他生长障碍的严重营养不良儿童。”

　　论文共同作者、华盛顿大学肠道微生物组与营养研究中心执行主任、病理学与免疫学助理教授Michael J. Barratt博士补充道，“有可能一些儿童的肠道微生物群落受到非常严重的破坏，仅靠基于食物的干预措施并不是足够的。我们的来自华盛顿大学和孟加拉国腹泻疾病研究国际中心的研究人员有兴趣研究将特定有益微生物或者它们产生的有益产物与一种肠道微生物组导向的辅助食品原型组合使用的可能性，这是因为我们更加了解这些有益微生物或有益产物是什么。这可能是第二道防线。我们的研究还提供了监测肠道微生物群落发育和捕捉生命早期偏离正常发育的可能性，从而为我们提供了进行预防的机会。”

　　Gordon强调，他们旨在修复营养不良儿童的肠道微生物群落的研究工作有望在生命的最初几年中为儿童喂食提供更明智的指导方针，这样这些儿童就能够产生健康的肠道微生物组。

　　他说道，“我们需要有效地管理我们孩子体内的宝贵的微生物资源。如果我们能够做到这一点，那么它的效果可能是长期存在的，并预示着预防医学的一个新方面---即从他们的发育中的肠道微生物组开始。”