“不限癌种“疗法的挑战和未来发展方向

　　今日，美国FDA批准罗氏（Roche）公司开发的NTRK，ROS1和ALK抑制剂Rozlytrek（entrectinib）上市，治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者，以及携带ROS1基因突变的非小细胞肺癌患者。这也是美国FDA批准的第三款“不限癌种”的抗癌疗法。自从去年Loxo Oncology/拜耳（Bayer）公司联合开发的TRK抑制剂Vitrakvi（larotrectinib）获批以来。“不限癌种”抗癌疗法得到了广大业界人士和患者的关注。还有哪些“不限癌种“疗法即将问世？“不限癌种“的抗癌疗法发展的前景如何？今天的这篇文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，与读者分享这些问题的答案。

　　“不限癌种“疗法的理论基础和面对的挑战

　　我们知道，基因突变是驱动正常细胞癌变的关键。近年来高通量测序技术的进步，让我们获得了许多对癌症背后的分子生物学机理的洞见。基于这些洞见，我们对癌症的分类不再局限于癌症起源的组织，而是基于肿瘤细胞携带的特定基因变异。这一基于分子生物学生物标志物的分类方法加快了靶向疗法的开发，而“不限癌种“的抗癌疗法可以说是靶向疗法中比较特别的一个分支。这些靶向疗法的靶点在起源于不同组织的多种癌症中存在，而且”不限癌种“疗法能够在多种癌症类型中表现出卓越的疗效。

　　例如去年获批的Vitrakvi在携带NTRK基因融合的患者中能够达到81%的总缓解率。而刚刚获得FDA批准的Rozlytrek在这类患者中也能够达到57.4%的总缓解率。获得缓解的实体瘤患者包括非小细胞肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤等等。然而，在这些癌症患者中，携带NTRK基因融合变异的患者不到患者总数的1%。因此，Vitrakvi和Rozlytrek虽然能够“广谱”治疗多种癌症，但是适合接受治疗的患者人数并不多，他们需要接受特定伴随诊断检测来确认肿瘤中携带着NTRK基因变异。

　　那么，有没有可能找到既能够“不限癌种“治疗多种癌症，也能够治疗大多数患者的真正”广谱“抗癌药呢？对此，业界专业人士的预测并不乐观。因为，癌症之所以难于治疗，因为它具有非常强的异质性，这意味着每个癌症患者之间，身体不同部位的肿瘤之间，甚至一个肿瘤中的不同癌细胞之间，都存在着基因变异上的差异。这导致很多靶向疗法只能对特定组织起源的肿瘤起作用，而无法扩展到”不限癌症“的范围。

　　例如，激活性BRAF基因突变出现在50%的黑色素瘤患者和10%的结直肠癌患者中。然而，BRAF抑制剂虽然在携带BRAF基因突变的黑色素瘤患者中取得了良好的疗效，在结直肠癌患者中却没有作用。后续研究发现，在结直肠癌中抑制BRAF导致EGFR信号通路的激活，从而继续驱动癌细胞的分裂。而黑色素瘤细胞中表达的EGFR水平很低，因此这一反馈回路没有被激活。这种不同肿瘤之间的异质性是阻碍“不限癌种“疗法开发的重大障碍。

　　而且，构成不同组织的细胞在发育过程中分化为不同的谱系（lineage），这些分化过程会让不同组织中的细胞对同一信号通路的依赖性发生变化。这意味着，即使不同组织中的细胞在基因突变上没有差异，它们对同一种药物的敏感性也会发生改变，给开发“不限癌种”疗法进一步增加了难度。

　　因为上述的复杂性，目前的在研“不限癌种“疗法主要集中在几个信号通路里，除了TRK抑制剂以外，RET和FGFR也是”不限癌种“疗法聚焦的靶点。RET基因融合出现在10-20%的甲状腺乳头状癌，2%的非小细胞肺癌，和少数包括结直肠癌和乳腺癌在内的其它实体瘤患者中。而激活性RET基因点突变出现在60%的甲状腺髓样癌（MTC）患者中。

　　Blueprint公司开发的pralsetinib（BLU-667）是一款RET特异性抑制剂，目前在名为ARROW的1/2期临床试验中治疗携带RET激活性变异的NSCLC，MTC，和其它实体瘤患者。在今年的ASCO年会上，NSCLC队列的患者达到60%的总缓解率。

　　FGFR基因在癌症细胞中可能出现融合、扩增和激活性点突变，这些变异都会导致FGFR介导的信号通路不受控制地被激活。FGFR基因的这些变异最可能出现在膀胱癌和胆管癌患者中，在乳腺癌、子宫内膜癌等其它多种癌症中也有出现。杨森公司开发的FGFR抑制剂Balversa（erdafitinib）已经在今年月获得FDA批准上市，治疗携带FGFR3或FGFR2基因突变的尿路上皮患者。目前，该公司已经在中国和美国开展2期临床试验，使用“篮子“试验设计，检验Balversa治疗携带FGFR激活性基因变异的实体瘤患者。

　　因为这些基因突变在某些癌症类型中出现的机率很小，因此以“不限癌种“作为适应症的临床试验在招募患者时可能遇到挑战。这些疗法有可能最初获批的适应症并不是”不限癌种“的适应症，而是突变出现频率较高的癌症类型。比如，杨森公司Balversa最初获批的适应症为携带FGFR3或FGFR2基因突变的尿路上皮癌。而Blueprint公司的pralsetinib最初获批的适应症可能为携带RET基因突变的NSCLC。

　　“不限癌种“疗法的未来发展方向

　　从现有的研发管线来看，针对特定基因突变的“不限癌种“在研疗法能够治疗的患者数目仍然不多。由于癌症的异质性和不同组织对基因组不稳定性的反应不同，发现能够对来源于多种组织的癌症都有效的靶点仍然是一个重大的挑战。然而，业界人士认为，免疫疗法可能是未来”不限癌种“药物开发的主要方向。

　　“免疫系统并不在意癌症的组织来源，它在意的是癌症的生物学。”约翰霍普金斯大学的免疫学家Honathan Schneck博士说。事实上，第一款获得批准的”不限癌种“疗法正是PD-1抑制剂Keytruda。在这一方面，基因泰克（Genentech）和礼来（Eli Lilly and Company）公司都在进行临床试验，检验PD-1/PD-L1抑制剂在“不限癌种”适应症方面的疗效。

　　而在“不限癌种”的免疫疗法开发方面，开发出筛选患者的生物标志物将是扩展疗法使用范围的关键。对于PD-1/PD-L1抑制剂来说，筛选适合“不限癌种”治疗的测试是对MSI的检测。这一测试已经比较成熟，然而MSI-H的患者只占患者总数的很小部分。目前，有多家公司试图使用肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）作为对免疫检查点抑制剂敏感性的指标，然而，对TMB的检测还没有一个统一的标准。

　　随着“不限癌种”疗法的不断开发，可以预见的是对癌症患者的基因生物标志物的检测手段也需要不断进步。最近的研究表明，液体活检能够准确地发现癌症患者携带的MSI。而基于下一代基因测序的液体活检手段，可以在一次检测中检查与多个“不限癌种”疗法相关的不同基因生物标志物，从而成为帮助“不限癌种”抗癌疗法筛查癌症患者的有力工具。

　　而基于特定基因突变的“不限癌种”疗法，可能最终发展成为一系列疗法组合，从而对抗不同组织中肿瘤存在的耐药机制。这在治疗携带BRAF基因突变的结直肠癌患者中已经得到体现，这些患者虽然对BRAF抑制剂单药疗法没有反应，但是对BRAF抑制剂和EGFR抑制剂构成的组合疗法反应良好。

　　今日FDA宣布Rozlytrek获批时，代理局长Ned Sharpless博士表示，“不限癌种”疗法的开发有可能为癌症治疗带来革命性的变化。我们期待随着药物开发和与之相随的诊断检测的发展，这类创新疗法能够充分发挥它的潜力，为更多患者造福！