Cell：人体微生物组产生上千种新的小蛋白

　　你的身体是一个仙境。这是一个充满了数万亿个细菌的仙境。但它并不像听起来的那么可怕。事实上，有越来越多的证据表明，我们健康的许多方面都与我们体内的细菌的组成和多样性密切相关，不过具体是如何相关联在一起的，目前在很大程度上还不清楚。

　　在一项新的研究，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现这些存在于人体中的微生物---统称为人体微生物组---产生数以万计的蛋白，这些蛋白是如此之小以至于它们在之前的研究中都没有引起注意。这些蛋白属于4000多个新的蛋白类型，据预计它们参与在不同细菌菌株之间发动的战争（这是因为这些菌株争夺在令人垂涎的生物生态位中的霸主地位）和细菌与其不知情的宿主之间的细胞间通信等。相关研究结果于2019年8月8日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Large-Scale Analyses of Human Microbiomes Reveal Thousands of Small, Novel Genes”。论文通讯作者为斯坦福大学医学助理教授、遗传学助理教授Ami Bhatt博士。论文第一作者为博士后研究员Hila Sberro博士。

　　鉴于这些蛋白非常小---长度少于50个氨基酸，它们可能折叠成独特的形状，因而可代表着之前未鉴定的生物构成单元（building block）。如果这些蛋白的形状和功能可以在实验室中重建，那么它们可能有助于提高人们对人体微生物组如何影响人类健康的科学理解并为新药物发现铺平道路。

　　‘一个明显的盲点’

　　Bhatt说，“了解人体细胞与人体微生物组之间的互动至关重要。它们如何沟通？细菌菌株如何保护自己免受其他菌株的侵害？这些功能可能存在于非常小的蛋白中，相比于较大的蛋白，它们更可能被外泌到细胞外。”

　　但是这些蛋白的微小尺寸使得使用传统方法难以鉴定和研究它们。

　　Bhatt说：“当我们试图预测哪些细菌DNA序列含有这些非常小的基因时，我们更容易犯错误而不是正确猜测。因此在此之前，我们系统性地忽视了它们的存在。这是一个明显的盲点。”

　　对于缺乏经验的人来说，太过深入地思考生活在我们每个人身上的大量细菌可能会让他们感到害怕。相比于人体细胞，它们在人体中和表面上的细胞数量要多得多。然而，这些细菌很少是恶意的。相反，它们有助于我们的消化，补充我们的饮食，并通常让我们保持在我们的巅峰状态。但是在许多情况下，很难梳理出这种伙伴关系背后的分子细节。

　　Bhatt和她的同事们想知道答案是否可以在他们所知道的小蛋白中找到。他们推断相比于较大的蛋白，小蛋白更可能穿过细胞膜向邻近宿主或细菌细胞传递信息或威胁。但是如何识别和研究这些微小的蛋白呢？

　　Bhatt说，“细菌基因组就像一本有着长串字母的书，其中的一些字母编码着制作蛋白所必需的信息。传统上，我们通过搜索指示位于基因两端的”开始“和”停止“信号的字母组合来识别这本书中蛋白编码基因的存在。这对较大的蛋白很有效。但是蛋白越小，这种技术更有可能会产生大量假阳性，从而让结果变得混乱。”

　　一个大惊喜

　　为了解决这个问题，Sberro决定比较许多不同细菌和样本中潜在的编码小蛋白的基因。她认为在几个物种和样本中反复鉴定出的那些基因更可能是真正的阳性。当她对大型数据集进行分析时，Sberro发现的并不是她和Bhatt预期的数百个基因，而是成千上万个基因。据预测，由这些基因编码的蛋白可以被分类成4000多个相关的蛋白类型，它们可能参与关键的生物过程，比如细胞间通信和战争，以及让细菌保持健康所必需的维护任务。

　　Bhatt说，“老实说，我们不知道会发生什么。我们对此没有任何直觉。她发现数千个新的蛋白类型确实令我们所有人感到吃惊。”

　　这些研究人员证实这些基因编码真正的蛋白，这是因为他们发现它们在转录过程中产生的RNA被运送到核糖体中进行表达----这是所有生物中蛋白制造途径中的关键步骤。他们如今正在与合作者合作，以了解关于这些蛋白的功能的更多信息并鉴定那些对在我们的拥挤的肠道中争夺空间的细菌有重要意义的蛋白。他们认为，这些蛋白可能成为人类使用的新型抗生素或药物。

　　Bhatt说，“小蛋白可以快速合成，可被细菌用作生物开关以便在不同功能状态之间切换或触发其他细胞中的特定反应。相比于较大的蛋白，它们更容易研究和操作，这可能促进药物开发。我们预计这将成为研究生物学的一个有价值的新领域。”