Nature：揭示乳腺癌向大脑转移新机制

　　在2018年，乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，约占报道的所有癌症的四分之一。当乳腺癌发生转移时，大脑是常见的目的地。

　　乳腺癌脑转移（breast-to-brain metastases, B2BM）的高发生率使得科学家们猜测乳腺癌细胞向大脑中迁移并播种肿瘤是有内在原因的。阐明这一内在原因可能会为我们提供最大程度地减少甚至完全阻止B2BM的手段。

　　在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）下属的瑞士实验癌症研究所（ISREC）的研究人员发现B2BM涉及N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR），该受体存在于神经元的细胞膜上，并且参与传播神经冲动。NMDAR由在这种神经冲动的突触传递期间从突触前神经元释放的谷氨酸激活。相关研究结果于2019年9月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Synaptic proximity enables NMDAR signalling to promote brain metastasis”。

图片来自W. Jiao and Q. Zeng (EPFL)。

　　ISREC研究人员在过去已发现谷氨酸激活的NMDAR信号有助于神经内分泌肿瘤和导管胰腺肿瘤的侵袭性生长，并且这种选择性的神经元信号通路通常与多种癌症类型的不良治疗预后有关。因此，当这些研究人员开始寻找参与B2BM的罪魁祸首时，NMDAR就位居榜首。

　　这项新的研究取得了成果：这些研究人员在实验室中培养了B2BM细胞，以研究它们与NMDAR之间的关系。不出所料，借助于这些细胞选定的神经元信号通路，NMDAR将它的作用传递给神经元。

　　这似乎表明B2BM的关键涉及开启NMDAR。尽管某些癌细胞会分泌足够的谷氨酸来自我激活NMDAR，但是这项新的研究发现它在乳腺癌细胞中并不充足。那么，它们如何激活NMDAR受体呢？

　　在一项突破性的发现中，这些研究人员发现乳腺癌细胞与通常分泌谷氨酸作为神经递质的神经元形成“伪三方突触（pseudo-tripartite synapse）”，这是因为它们类似于两个神经元与周围的非神经元支持细胞（比如星形胶质细胞）之间形成的三方突触。

　　一旦这些伪三方突触形成，这些神经元就会为乳腺癌细胞提供充足的谷氨酸，这样就能够激活NMDAR受体，从而提供了这些研究人员所称的“脑转移的潜在理论依据”。

　　论文通讯作者、瑞士实验癌症研究所的Douglas Hanahan说，“这种促进大脑转移性肿瘤生长的显著机制为我们增加了关于脑转移特性的知识基础，我们希望这将可用于预防和治疗。所面临的挑战在于癌细胞与正常神经元突触的潜在接近，而NMDAR信号对于正常的神经元突触至关重要。因此，在未来的研究中，我们和其他人将需要寻找谷氨酸触发的转移性乳腺癌细胞中的特定弱点，通过治疗性靶向这些弱点就可阻断脑转移，同时让附近的正常神经元免受损伤。”