谈谈肿瘤标志物那些事儿

作为一名有二十年工作经验的检验人，在日常工作中经常会遇到以下问题：

1.在一些健康人体检中，筛查出AFP或CEA轻度升高（超过正常值上限不到一倍），结果被检者上网一查AFP：肿瘤标志物、肝癌相关；CEA：肿瘤标志物、与胰腺癌、胆管癌、胃癌相关……几个大字赫然醒目，吓出一身冷汗，以为自己得了癌症。

2.一些非癌症疾病入院的病人，在入院常规筛查中肿瘤标志物升高与临床疾病不符，就会对我们的检验结果进行质疑……

下面我们来详细解读一下什么是肿瘤标志物及其临床意义：

首先什么是肿瘤标志物（tumor markers，TM）？

肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖的过程中，由肿瘤细胞合成、释放或者是机体对肿瘤细胞反应而产生的一类物质，这些物质在血液、体液及组织中可检测到，达到一定的水平时能提示某些肿瘤的存在。

肿瘤标志物检测有什么用？

1．早期筛查与诊断。肿瘤标志物检测能发现早期无症状肿瘤，可先于X线、超声、CT、MRI或PET-CT等物理检查。比如，我们国家70年代以后在上海等地，通过对大量人群的甲胎蛋白普查，曾检出不少肝癌特别是小肝癌患者，使很多病人得到了及时手术切除的机会。

2. 出现肿瘤症状或可疑肿物后的鉴别诊断

3.  肿瘤生物特点和疾病阶段的判断

4．监测肿瘤的治疗效果。用于随访及监测肿瘤复发转移、预后评估。

肿瘤指标升高是不是肯定就有肿瘤了？

当然不是。肿瘤标志物检测只能发现“嫌疑犯”而不能定罪！

肿瘤标志物不仅存在于恶性肿瘤中，也存在于良性肿瘤、胚胎组织、甚至正常组织中；肿瘤的诊断不能单独依靠肿瘤标志物的检查，需要由临床检查、影像检查、内镜检查或手术探查等综合判断，而病理诊断是肿瘤诊断的“金标准”。

肿瘤标志物正常，是不是就排除了肿瘤？

答案仍然是否定的。有的肿瘤从始至终肿瘤标记物都不会升高，有的肿瘤标志物在早期正常，疾病发展到一定程度才会升高。肿瘤标志物种类很多，还有很多还在研究中，检查不可能所有指标都查到。

如何正确认识肿瘤标志物？

1、影响肿瘤标志物升高的因素有很多，不光是肿瘤。

    如饮酒、吸烟、睡眠不佳、局部炎症、血糖控制不佳，过度进补等。

    例如：糖尿病会增加癌症的发生风险，血糖控制差的糖尿病患者也会出现   CA199、CEA等肿瘤标志物升高。

    再例如：研究显示，长期进食燕窝这样的补品容易刺激细胞过度分化，影响肿瘤标志物的升高。

    如果体检发现肿瘤标志物升高，先回忆一下，最近是否存在这些应激因素。

    其次，影响检测准确性的因素也很多结果可能出现假阳性

1）检测技术与试剂。

肿瘤标志物的监测必须在同一分析系统上进行才有价值。将不同医院检测的肿瘤标志物数值进行对比没有意义，所以建议患者“从一而终”，在同一家医疗机构进行肿瘤标志物的随访。

2）受标本采集、保存因素的影响。

例如，前列腺按摩、穿刺、导尿、射精和直肠镜检测后，PSA、PAP会升高；女性月经和孕期CA125和CA199升高，孕期AFP明显升高。

血液标本采集后，应及时离心，保存于4℃冰箱中，24小时内进行检测；如需在2至3个月内检测，则应-20℃保存，以防反复冻融等等。

2、单个肿瘤标志物的参考价值较低，需结合其他肿瘤标志物或影像学检查等；多个肿瘤标志物升高需引起重视，尽早筛查肿瘤。

3、肿瘤标志物需动态随访，一次性的结果参考价值较低，反复检查，数值动态持续升高则需要引起重视。建议在同一家医疗机构进行随访。

4、大多数肿瘤标志物用于肿瘤术后或放化疗后跟踪随访更具有价值，在肿瘤早期筛查中作用尚小。

肿瘤标志物的临床意义：

 １、AFP 甲胎蛋白

AFP通常由孕期的胎肝和卵黄囊产生，在肝癌高发地区、高危人群进行筛查有利于早期发现肿瘤。

高危因素：乙型肝炎或酒精性肝硬化、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、α1-抗胰蛋白酶缺乏、HBV活动复制者、HBV DNA高拷贝数者、具有肝细胞癌家族史者、男性大于40岁或女性大于50岁，需每6个月随访检查AFP，病毒性肝炎肝硬化患者，需结合腹部超声。

单次AFP检测值升高可能是暂时，比如可能是因为慢性病毒性肝炎。AFP>20μg/L且持续增加者，即使腹部超声检查阴性，也须进一步检查。

２、CEA 癌胚抗原

结肠癌复发与转移的评估指标，在其他肿瘤中也有一定提示意义。

不推荐对健康人群进行结肠癌筛查。

NACB及EGTM专家均赞成将浓度值增高30%作为具有阳性意义的界定。但该增高的浓度需在1个月内复查确认，如第2次CEA检测仍存在明显升高，则应继续进行其他确证检查。

３、SCC 鳞状细胞癌抗原

应用于鳞状上皮源性肿瘤，包括宫颈、食管、头颈、肺等。

血清SCC水平增高强烈提示NSCLC的存在，尤其是鳞状细胞肺癌。

肾功能衰竭的患者、标本被皮肤或唾液污染、患有脚气、皮癣等皮肤疾病时可能出现假阳性升高。

４、NSE 神经元特异性烯醇化酶

血清NSE水平的升高可提示小细胞肺癌（SCLC）的存在。

SCLC的系统性治疗中，可监测NSE水平以反映患者对治疗的应答情况和疾病的进展情况。

５、总前列腺特异性抗原（TPSA）

PSA是前列腺癌的特异性标志物，也是目前公认的唯一具有器官特异性肿瘤标志物。血清TPSA升高一般提示前列腺存在病变（前列腺炎、良性增生或癌症）。血清PSA是检测和早期发现前列腺癌最重要的指标之一，血清TPSA定量的阳性临界值为大于10μg/L，前列腺癌的诊断特异性达90％-97％。TPSA也可用于高危人群前列腺癌的筛选与早期诊断，是第一个由美国癌症协会推荐用于筛查50岁以上男性前列腺癌的肿瘤标志物。

TPSA测定还可用于监测前列腺癌患者或接受激素治疗患者的病情及疗效，90%前列腺癌术后患者的血清TPSA值可降至不能检出的痕量水平，若术后血清TPSA值升高，提示有残存肿瘤。放疗后疗效显著者，50％以上患者在2个月内血清TPSA降至正常。

正常参考值：0～4.0 ng/ml

6、游离前列腺特异性抗原（FPSA）

单项的血清总PSA（TPSA）测定不能明确鉴别前列腺癌和良性的前列腺增生，主要是因为在浓度2-20ng/ml范围内，二组病人有交叉。而FPSA/TPSA不受此因素及年龄的影响，通过FPSA/TPSA比值达到鉴别前列腺癌或良性的前列腺增生的目的。前列腺癌患者的FPSA/TPSA比值明显偏低，良性的前列腺增生患者的FPSA/TPSA比值显著增高。FPSA/TPSA界限指定为0.15，低于该值高度怀疑前列腺癌，其诊断敏感性为90.9%，特异性为87.5%，准确性为88.6%，明显优于TPSA单独测定。

FPSA检测主要适用于未经治疗、TPSA值为2-20ng/ml病人，当TPSA值低于2ng/ml或高于20ng/ml时，FPSA/TPSA比值并不能用于鉴别前列腺癌和良性的前列腺增生。

正常参考值：0～0.934 ng/ml FPSA/TPSA：> 0.15

7、CA125 癌抗原125

CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。

8、CA15-3 癌抗原15-3

CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。

9、CA19-9 糖类抗原19-9
CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。良性疾患时如胰腺炎、胆囊炎和肝硬化，CA199浓度也可增高，但往往呈现“一过性”，且浓度一般不会超过120U/ml。

10、CA50 癌抗原50

CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。

11、CA242 糖类抗原242

CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。

12、CA72-4 胃癌相关抗原

CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性可达28-80%，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70％以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌的分期有明显的相关性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，对伴有转移的胃癌病人，CA72-4的阳性率更远远高于非转移者。CA72-4水平在术后可迅速下降至正常。在70%的复发病例中，CA72-4浓度首先升高。与其它标志物相比，CA72-4最主要的优势是其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性，在众多的良性胃病患者中，其检出率仅0.7％。结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率。

13、Ferr 铁蛋白

铁蛋白升高可见于下列肿瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、结肠癌、肝癌和前列腺癌。检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值，76%的肝转移病人铁蛋白含量高于400μg/L，当肝癌时，AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。在色素沉着、炎症、肝炎时铁蛋白也会升高。升高的原因可能是由于细胞坏死，红细胞生成被阻断或肿瘤组织中合成增多。

14、Cyfra21-1 细胞角蛋白19

Cyfra21-1是细胞角蛋白-19的可溶性片段。Cyfra21-1是非小细胞肺癌，特别是肺鳞癌的首选标志物。与CEA和NSE联合检测对肺癌的鉴别诊断，病情监测有重要价值。Cyfra21-1对乳腺癌，膀胱癌，卵巢癌也是很好的辅助诊断和治疗监测指标。

15、NMP-22 核基质蛋白-22

NMP-22(Nuclear Matrix Protein-22)是细胞核骨架的组成成分。与细胞的DNA复制、RNA合成、基因表达调控、激素结合等密切相关。膀胱癌时大量肿瘤细胞凋亡并将NMP22释放入尿，尿中NMP22可增高25倍。以10kU/mL为临界值，对膀胱癌诊断的敏感度为70%，特异度78.5%。对浸润性膀胱癌诊断的敏感度为100% 。

16 、AFU α-L-岩藻糖苷酶

AFU是对原发性肝细胞性肝癌检测的又一敏感、特异的新标志物。原发性肝癌患者血清AFU活力显著高于其它各类疾患（包括良、恶性肿瘤）。血清AFU活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和预报复发有着极其重要的意义，甚至优于AFP。但是，值得提出的是，血清AFU活力测定在某些转移性肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢或子宫癌之间有一些重叠，甚至在某些非肿瘤性疾患如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血等也有轻度升高，在使用AFU时应与AFP同时测定，可提高原发性肝癌的诊断率，有较好的互补作用。

17、人绒毛膜促性腺激素HCG

人绒毛膜促性腺激素是由胎盘的滋养层细胞分泌的一种糖蛋白，由合体滋养细胞合成。HCG的检查对早期妊娠诊断有重要意义，对与妊娠相关疾病、滋养细胞肿瘤等疾病的诊断、鉴别和病程观察等有一定价值。

滋养细胞肿瘤诊断与治疗监测：