蛋白基因组学揭示肝癌发生发展机制和个性化诊治新策略

　　慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是导致我国肝癌发生的最主要原因，约85%的肝癌患者携带HBV感染标志。肝癌的发生发展是一个非常复杂的生物学过程，受到机体的系统性调控，基因突变会对HBV相关肝癌的表型产生怎样的影响，目前这方面的研究报道较少，亟待深入探究。同时，新药研究需要进行“源头创新”，对肝癌的精准分子分型及分型相关的潜在生物标志物和药物靶标进行研究，将有助于肝癌的个性化药物研发。10月3日，国际学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了中国科学院上海药物研究所周虎课题组与复旦大学附属中山医院樊嘉课题组和中国科学院生物化学与细胞生物学研究所高大明课题组合作的最新成果“Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma”。该研究对159例感染HBV的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）病人的癌组织和配对癌旁肝组织样本进行了蛋白基因组（proteogenomics）研究，通过检测和整合分析基因突变、拷贝数变异、基因表达谱、蛋白质组及磷酸化蛋白质组等多维度数据，完整地揭示了肝癌的分子特性，全面解析了肝癌的发生和发展机制，为肝癌的精准分型与个体化治疗、疗效监测和预后判断提供了新的思路和策略。

　　首先，该研究揭示了我国肝癌突变谱与西方肝癌突变谱的不同之处。马兜铃酸被世界卫生组织列为1类致癌物，该研究发现35%的样本中含有马兜铃酸诱导的基因突变“指纹”，且突变“指纹”与肿瘤突变负荷增高、微环境免疫耐受显著相关，提示了免疫治疗对该类肝癌的潜在价值，说明了基于中国人肝癌数据开展临床转化研究的必要性。通过深入分析染色体拷贝数变异，揭示染色体4q和16q的缺失会通过反式效应（trans effect）影响细胞周期相关蛋白并促进肝癌的发生发展。

　　其次，根据蛋白质组数据可以将肝癌患者分为三个亚型，分别为代谢驱动型、微环境失调型和增殖驱动型，这三个亚型与基因组稳定性、癌栓的有无、甲胎蛋白丰度及RB1和TSC2基因突变等特征显著相关。更重要的是，三个亚型的临床预后显著不同，且其预后价值不依赖于临床上常用的TNM分期，有望为肝癌的个性化精准治疗和临床预后判断提供指导。

　　最后，该研究还系统地揭示了代谢异常在肝癌发生发展中的重要作用。作者发现，80.3%的肝脏特异性的蛋白质在肿瘤中表达下调，主要参与糖异生、解毒和尿素-氨代谢等肝脏特异性的代谢通路，而胆固醇代谢的关键酶和谷氨酰胺代谢相关蛋白在肿瘤中表达上调。这些数据揭示在感染HBV的HCC肿瘤中，肝脏特异性的功能发生代谢重编程。该研究还从多组学层次系统性阐释了各种细胞代谢和信号通路在肝癌中的变化趋势，其中糖酵解和脂肪酸代谢在癌中整体上调，胆汁酸代谢整体下调。作为肝癌最常见的突变基因之一，CTNNB1突变型和野生型肝癌之间的蛋白质和磷酸化差异主要聚集于代谢通路。分析发现果糖二磷酸醛缩酶A（ALDOA）的磷酸化与CTNNB1突变相关。机制研究表明，ALDOA磷酸化可以增强肝癌细胞的糖代谢，进而促进肝癌的生长成瘤，且ALDOA的活性对于CTNNB1突变的肝癌细胞的增殖非常重要。因此，靶向调控代谢通路在肝癌防治中或将发挥重要的作用。

　　该研究是国际首次按照最高标准对乙肝相关肝癌的大队列临床样本进行的全景式多层次分析，不仅有新的有生物学意义的发现，而且产生的高质量大数据将为广大肝癌基础与临床研究者提供支持，从而有力推动肝癌研究领域的发展。这也是继年初中科院院士贺福初、研究员钱小红和中科院院士樊嘉团队在Nature发表蛋白组学方法发现早期肝癌新药物靶点的研究之后，我国科学家运用系统生物学方法在肝癌研究领域的最新力作。

　　樊嘉、周虎和高大明为论文共同通讯作者，中山医院教授高强、上海药物所博士朱洪文、中山医院博士董良庆、至本医学博士施巍炜及生化与细胞所博士研究生陈然为论文共同第一作者。此外，该研究得到CPTAC（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）主任Henry Rodriguez、美国贝勒医学院教授章冰、华盛顿大学基因研究所教授Li Ding、美国西奈山伊坎医学院教授Pei Wang、耶鲁大学医学院助理教授刘延盛的大力支持。该研究依托于上海药物所公共技术服务中心的重大科研产出，得到中科院先导专项、科技部重点研发计划和中科院受体结构与功能重点实验室等的资助。