似是而非的「血清阴性抗磷脂综合征」到底如何诊断？

抗磷脂综合征（APS）自从 1983 年被定义至今已逾 30 余年，其临床特点已经定义非常明确，包括动静脉的同时累及并形成血栓，复发性妊娠丢失，也间中可见引起血小板减少的病例。

除了以上典型临床表现，APS 患者血清往往存在抗磷脂抗体（aPL），包括狼疮抗凝物（LAC）、中高滴度抗心磷脂抗体（aCL）或抗β2-糖蛋白 1 抗体（aβ2 GP1）阳性。

然而，APS 的定义并不能完全满足临床需要和解决临床问题。现实中，患者有典型的动静脉血栓、复发性妊娠丢失、不明原因血小板减少，但是血清 aPL 抗体却呈阴性，使得临床中在面对类似的患者时，常在 APS 诊断与不诊断、治疗与不治疗之间摇摆不定、犹豫不决。

于是，有学者提出了「血清阴性抗磷脂综合征（seronegative APS）」的假说，该假说的提出，参考了最初的「血清阴性类风湿关节炎」。最初，风湿免疫科医生发现有部分临床呈典型类风湿关节炎（RA）表现的患者，血清类风湿因子阴性，于是提出了血清阴性 RA 的说法。后来又因为存在一些抗核抗体阴性的系统性红斑狼疮患者，又有了「血清阴性狼疮」的说法。纵观风湿免疫疾病谱发现发展的过程，似乎血清阴性 APS 的提出也在情理之中。

那么，如何理解血清阴性 APS？至少有四种情况应该被考虑到：

首先，应批判性考虑 APS 的诊断是否错误？患者是否合并了其他的凝血障碍性疾病？
其次，应考虑是否由于实验室技术的问题，未能检测出实际上存在的 aPL。
再次，是否存在其他除 LAC、aCL、aβ2 GP1 以外的暂时未知的 aPL？
最后，应考虑最初存在 aPL 后随着病程推进抗体阴转了。

对于血清阴性的患者，诊断 APS，确实应该慎之又慎。笔者就有一例系统性红斑狼疮合并妊娠丢失患者，血清 aPL 抗体全阴，一度怀疑血清阴性 APS 的可能性，尽管如此，始终不敢放松警惕，循着零星指标异常追踪蛛丝马迹，最终诊断合并遗传性低纤维蛋白原血症，该病可引起孕早期妊娠丢失。幸好没放弃，没让血清 APS 背锅。对于该病，定期输注纤维蛋白原有很大可能可以避免妊娠丢失的发生。

实验室技术问题也是应该被重点考虑的。已经有不少研究，将血清阳性 APS 和考虑血清阴性 APS 的患者进行常规 aPL 方法及非常规 aPL 方法检测。结果表明，绝大多数血清阳性 APS 患者至少也有一项非常规检测方法为阳性，血清阴性 APS 患者常规检测方法均为阴性，但非常规检测方法阳性率为 10%-54%。常规检测 aPL 的 IgG/IgM 亚型，近年研究表明不少为 IgA 亚型阳性，还有一些其他结构域抗体，如β2 GP1 结构域 I 抗体（anti-DI），这些都不是常规检测的方法。可能导致了「血清阴性 APS」的发生。

近年来，科学研究的发展，确实发现了一些除 LAC、aCL、aβ2 GP1 以外的与 APS 相关的抗体。如抗 PE 抗体，抗磷脂质 PA、PS、PI 抗体，前面说的β2 GP1 抗 DI 抗体，抗膜联蛋白/心磷脂复合物抗体，抗 PT 抗体，IgA 亚型 aCL 和 IgA 型 aβ2 GP1 抗体。研究已证实以上抗体与 APS 发生密切相关，但临床中并未常规检测。所以，对于血清阴性 APS，我们应考虑到存在除 LAC、aCL、aβ2 GP1 以外的其他抗体存在的可能性。

临床中，APS 患者，起初 aPL 阳性，随着病程推进 aPL 阴转的病例也并不少见。因此，对于典型 APS 表现但 aPL 阴性的患者，确实应当考虑到前期 aPL 阳性，检测时已阴转的可能。

综上所述，对于血清阴性，但临床符合典型 APS 表现的患者，首先应排除是否合并了其他的凝血障碍性疾病，如有实验室条件，应进一步使用非常规方法进行 aPL 检测，也应检测已知的除 LAC、aCL、aβ2 GP1 以外的其他与 APS 相关的抗体。

2015 年发表在 Nature Reviews|Rheumatology 上的一篇基于循证医学的专家综述则认为，对于临床符合典型 APS 表现，但血清阴性的患者（也包括 aPL 持续转阴患者），不管是以血栓性事件为表现还是以产科事件为表现，都应按确诊的 APS 进行管理和治疗。

综上所述，对于血清阴性但临床典型符合 APS 的患者，笔者的建议是首先应排除是否合并了其他的凝血障碍性疾病（如笔者举例的遗传性低纤维蛋白原血症），在排除了可排除的其他凝血障碍性疾病后，可结合临床医生判断考虑按照血清阴性 APS 给予相应的治疗——至于治疗强度和力度，目前暂无基于临床研究的可依的循证证据指引。