NatGenet：揭示β细胞参与1型糖尿病发病的关键分子机制

　　近日，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自西班牙的科学家们通过研究揭示了一种特殊机制，其能促进炎性反应从而诱发胰腺β细胞死亡，进而导致1型糖尿病（T1D）发生。

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　　在1型糖尿病中，患者机体免疫系统会选择性地破坏胰腺β细胞，从而干扰其产生胰岛素并控制机体血糖的能力，在阐明某些人群为何会患1型糖尿病的研究中，研究人员在患者基因组中鉴别出了超过60个特殊的区域，其是一些能增加个体1型糖尿病风险的遗传突变，但研究者对其功能却知之甚少，此外，位于DNA序列上的大部分遗传突变并不会编码蛋白质，其往往被认为是“垃圾DNA”。

　　攻击胰腺β细胞的免疫反应常常受到了T细胞和B细胞的调节，这些细胞能够浸润β细胞所生存的胰腺胰岛组织，其通过释放细胞因子和趋化因子的方式与产生胰岛素的β细胞之间进行对话，对话过程中出现的问题常常会导致β细胞失去其正常功能并发生死亡；为了揭示1型糖尿病发病初期阶段的机制，研究人员分析了当β细胞暴露于炎性细胞因子时细胞的基因表达、蛋白质产生和DNA结构的改变情况。

　　只有大约2%的基因组中能够包含与基因相对应的序列，这些基因最终会被翻译成为重要的蛋白质；相反，很多没有基因编码功能的DNA区域往往被认为是没有用的，如今，科学家们越来越多地发现，这些区域也非常重要，其中富含了多种调节性序列，其能扮演开关的角色来控制基因表达的开启和关闭。研究者发现，暴露于炎性细胞因子能改变β细胞中基因的调节，还会影响这些细胞的功能；如今研究人员已经在胰腺胰岛组织中处于激活状态的非编码DNA中绘制出了大约3600个区域的图谱，暴露于炎性细胞因子会诱导DNA折叠过程的改变，并促进这些非编码区域与其靶向基因相结合，这样成千上万个基因就会被开启表达并被翻译成为特殊的蛋白质。

　　研究者发现，与1型糖尿病风险增加的遗传突变均位于新绘制的基因组区域中，诸如此类调节性元件中DNA的突变或会影响产生胰岛素的细胞对炎性环境反应的能力，这或能帮助理解特殊DNA突变促进个体患1型糖尿病背后的分子机制。如今研究人员使用了一种研究模型来模拟胰岛细胞在1型糖尿病早期阶段所经历的状况，很多1型糖尿病遗传风险被认为能够影响机体免疫细胞的功能，胰岛细胞自身也拥有特殊的基因，这些基因能够控制对危险信号和先天性免疫系统反应的关键阶段。

　　文章中，研究者绘制出了能激活基因对胰腺胰岛炎性环境做出反应的开关图谱，其或能帮助检测不同的假设，即常见遗传突变如何影响1型糖尿病患者机体中胰岛细胞的功能，后期研究人员还将重点关注机体免疫系统在疾病后期阶段对胰腺β细胞施加的方式和机制。本文研究结果或许还适用于其它疾病，在很多疾病中，研究人员并不清楚为何免疫细胞能够攻击特殊的细胞类型，对疾病发生相关调节元件的理解不仅能够帮助研究人员深入理解1型糖尿病，甚至还能帮助他们理解其它自身免疫性疾病发生的分子机制。

　　原始出处：

　　Mireia Ramos-Rodríguez, Helena Raurell-Vila, Maikel L. Colli, et al. The impact of proinflammatory cytokines on the β-cell regulatory landscape provides insights into the genetics of type 1 diabetes, Nature Genetics volume 51, pages1588–1595(2019) doi:10.1038/s41588-019-0524-6