肝脏肿瘤如何逃脱自然杀伤细胞的“捕杀”？

　　NK细胞：正常细胞的“卫兵”

　　在人体中，存在着众多不同类型的细胞，自然杀伤细胞（Natural killer cells， NK cells）就是其中非常“奇妙”的一种。NK细胞是一种效应性免疫细胞，在机体抗肿瘤过程中发挥重要作用。它可以直接识别和攻击肿瘤细胞，还能间接通过分泌活性因子促进机体其他类型的免疫细胞抗击肿瘤细胞。因此，NK细胞在肿瘤免疫治疗中的价值已得到广泛认可。

　　但是，仍然有一些肿瘤细胞能够逃避机体NK细胞的攻击，逐步发生发展，侵袭转移，严重危害人体健康，其机理有待进一步探讨。此前，科学家认为是肿瘤细胞分泌的前列腺素E2(prostaglandin E2)、转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素10（IL-10）等造成肿瘤细胞逃脱NK细胞“捕杀”的。

　　线粒体断裂，让NK细胞“失效”

　　近几年，代谢调控免疫、肿瘤等越来越受到重视，且线粒体又是细胞代谢的中枢。因此，NK细胞线粒体的研究也倍受关注。

　　近日，中国科学技术大学生命科学学院魏海明教授和田志刚教授课题组与安徽医科大学第一附属医院钱叶本主任，合作揭示了一种肿瘤免疫逃逸的新机制——肝癌患者的肿瘤组织内部的NK细胞线粒体会发生断裂，使其自身抗肿瘤功能丢失。该研究为基于NK细胞的肿瘤免疫治疗提供了新策略与新靶标。

　　科研人员利用电镜和激光共聚焦技术，发现正常NK细胞和肿瘤组织内部的NK细胞线粒体形态有明显区别：正常NK细胞的线粒体表现为管状呈线性，而肿瘤组织内部的NK细胞线粒体表现为碎片状呈颗粒。科研人员认为，这种形态改变与肿瘤组织内部的NK细胞活性降低和杀瘤能力减弱有着显著的相关性。

图1 正常NK细胞线粒体呈现管状（左半球，绿色），而肿瘤浸润NK细胞线粒体呈现碎片状（右半球，绿色）（郑小虎提供电镜照片；王国燕、陈磊艺术化）

　　“缺氧”是NK细胞战斗力降低的重要原因

　　科研人员发现，肿瘤微环境的低氧状态，是诱导NK细胞线粒体断裂的重要原因。而动态相关蛋白1(dynamin-related protein-1,Drp-1)是线粒体分裂的分子开关，肿瘤局部的低氧能够持续刺激NK细胞的Drp-1处于活化状态，从而导致其线粒体的过度分裂，进而碎片化。科研人员还发现，低氧是通过过度激活NK细胞一条重要的信号通路mTOR介导Drp-1的活化，最终引起NK细胞活性降低和肿瘤杀伤能力减弱。

　　在肝癌人群中，肿瘤局部低氧现象越严重的病人，肿瘤组织NK细胞浸润的数量也越少，偏向于“冷”肿瘤，病人术后生存期也更差。使用mTOR或Drp1抑制剂预处理，肿瘤微环境中NK细胞线粒体形态与呼吸效应都能得到明显改善，杀瘤能力也显著增强。

　　该研究从代谢角度诠释了肿瘤来源NK细胞功能絮乱和免疫逃逸的新机制，也为提高NK细胞的免疫治疗提供了新策略。

　　相关成果近期以“Mitochondrial fragmentation limits natural killer cell-based tumour immunosurveillance”为题发布在《自然·免疫学》（Nature Immunology）上。（中国科大生命科学与医学部副研究员郑小虎为第一作者，DOI: 10.1038/s41590-019-0511-1）