与已经被广泛研究的经典NF-kB通路不同,目前对非经典NF-kB通路的分子调控机制的研究还相对有限。非经典NF-kB信号通路中的转录因子p100,在静息状态下能够抑制该通路。而在该通路被激活后,p100作为前体会通过蛋白酶体途径加工成为具有转录活性的p52,进而激活非经典NF-kB途径。因此,p52/p100的蛋白稳定对非经典NF-kB信号通路的激活尤为关键。
近日,中山大学生命科学学院崔隽教授课题组在Advanced Science上发表了题为“TRIM14 Promotes Non-canonical NF-kB Activation by Modulating p100/p52 stability via Selective Autophagy”的研究论文。论文阐明了E3泛素连接酶TRIM14通过选择性自噬调控转录因子p100/p52的稳定性,正向干预非经典NF-kB信号通路的分子机制,同时揭示了TRIM14-USP14复合物调控的选择性自噬在急性结肠炎和结肠癌发生发展中的重要作用。
在这项新的研究中,崔隽教授课题组发现TRIM14分子能够通过调控转录因子p100/p52的蛋白水平进而正向调控非经典NF-kB信号通路,并影响急性结肠炎和结肠癌的发生发展。与其他TRIM家族的E3泛素化连接酶不同,TRIM14因缺乏RING结构域而不能发挥E3泛素化连接酶的功能。崔隽教授课题组发现TRIM14不但可以特异性识别底物p52/p100, 还能进一步募集去泛素化酶USP14,被TRIM14募集来的 USP14通过剪切p52或p100 N端上的蛋白降解信号-K63泛素化链,从而稳定p52/p100的蛋白水平。
选择性自噬是真核生物体内清除蛋白、受损细胞器和外源微生物的基础生理过程。而蛋白的翻译后修饰,特别是泛素化修饰能够作为选择性自噬中的底物识别的重要信号。崔隽教授课题组发现选择性自噬参与调控非经典NF-kB信号通路的重要过程。选择性自噬中的货物受体p62通过识别p52/p100的N端上的K63泛素化链进而促使p52/p100发生自噬降解,抑制非经典NF-kB信号通路。有趣的是,已有报道认为p100 C端的K48泛素化链是蛋白酶体降解信号。而崔隽教授课题组发现的K63泛素化链修饰并非大家所熟知的蛋白降解信号,但却能被自噬货物受体p62识别并介导蛋白降解,进而调控底物功能,影响生理与疾病进程。
TRIM14复合物通过抑制p100/p52的选择性自噬降解,促进非经典NF-kB通路的激活。
目前越来越多的研究结果揭示了细胞自噬在天然免疫反应中的重要调控作用,崔隽教授课题组先后发现选择性自噬能够通过调控天然免疫受体和适配体分子AIM21、cGAS2、RIG-I3、MAVS4以及经典NF-kB信号通路中IKKb激酶5的蛋白稳定性,负向调控炎症反应和I型干扰素反应的新通路。本项工作进一步揭示了选择性自噬对非经典NF-kB通路中转录因子的动态调控,加深了我们对于选择性自噬和天然免疫信号通路之间密切联系的认识。
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