辉瑞／安斯泰Xtandi获美国FDA批准新适应症，中国11月底获批

　　辉瑞（Pfizer）与合作伙伴安斯泰来（Astellas）近日联合宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准前列腺癌药物Xtandi（中文商品名：安可坦，通用名：恩扎卢胺，enzalutamide）的一份补充新药申请（sNDA），用于治疗转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）男性患者。该适应症通过FDA的优先审查程序获得批准。

　　目前，Xtandi已被确立为CRPC的标准护理药物，自2012年首次获得批准以来，已在全球范围内治疗了超过42万例患者。mHSPC治疗适应症的批准，意味着临床医生现在可以在晚期前列腺癌治疗旅程的早期向男性患者提供Xtandi。据估计，在2019年，美国有4万例mCSPC患者。mCSPC意味着癌症已经扩散到身体的其他部位，但仍然对降低雄激素的药物获外科治疗有反应。

　　随着此次新的批准，Xtandi现在是首个也是唯一一个获FDA批准用于治疗三种独特类型晚期前列腺癌的产品：非转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）、转移性CRPC、mCSPC。

　　值得一提的是，今年11月底，Xtandi（安可坦）在中国获批，用于雄激素剥夺治疗（ADT）失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）成年患者的治疗。前列腺癌是全球范围内男性第二大常见的恶性肿瘤，在中国已成为最常见的男性泌尿系恶性肿瘤。

　　FDA批准Xtandi治疗mCSPC，基于随机III期ARCHES研究的数据。该研究共入组1150例mHSPC患者，结果显示，研究达到了放射学无进展生存期（rPFS）的主要终点：与安慰剂+雄激素剥夺疗法（ADT）方案组相比，Xtandi+ADT方案组放射学进展风险显著降低61%（HR=0.39 [95% CI: 0.30-0.50]；p＜0.0001）。在最终的rPFS分析时，总生存期（OS）数据尚未成熟。研究中，Xtandi安全性与治疗去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的研究一致。3-4级不良事件发生率，Xtandi+ADT方案为23.6%，安慰剂+ADT方案为24.7%。没有发生意料之外的不良事件。

　　目前，Xtandi治疗mHSPC的新适应症申请也正在接受欧盟和日本监管机构的审查。在这些国家和地区的申请，基于2项III期临床研究ARCHES和ENZAMET的数据。ENZAMET研究共入组1125例mHSPC患者，研究达到了主要终点：与标准非甾体类抗雄激素药物（NSAA，比卡鲁胺、尼鲁他胺或氟他胺）+ADT方案相比，Xtandi+ADT方案组死亡风险显著降低33%（HR=0.67[95%CI:0.52-0.86]；p=0.002）。Xtandi+ADT方案组3年总生存率（OS）为80%，而NSAA+ADT方案组为72%。随访期间的不良事件与疾病分期、患者年龄和试验方案的已知安全性相一致。Xtandi+ADT方案组癫痫和疲劳的发生率较高、因不良事件中断治疗率较高。

　　在全球范围内，前列腺癌是继肺癌之后导致男性死亡的第二大病因。前列腺癌通常发生于老年群体，常由男性激素（包括睾酮，即雄激素）过量引发，在临床上的常规治疗方法是降低体内雄激素水平，这可以通过外科手术去势和/或雄激素剥夺疗法（ADT）实现。转移性前列腺癌是指癌细胞已扩散至前列腺以外的身体其他部位（如骨骼、淋巴结、膀胱和直肠），如果此时患者对降低睾酮水平的外科手术或药物治疗仍有反应，则被认为是激素（或去势）敏感。据估计，2019年美国的mHSPC确诊患者数量将超过4万例。

　　Xtandi（安可坦，恩扎卢胺）由安斯泰来与辉瑞旗联合开发及销售，该药是一种雄激素受体信号传导抑制剂，每日口服一次。Xtandi直接靶向雄激素受体（AR），并在AR信号传导途经的三个步骤中发挥作用：（1）抑制雄激素结合——雄激素结合诱导构象变化可触发受体激活；（2）防止核移位——AR移位至核是AR介导的基因调控中必不可少的步骤；（3）削弱DNA结合——AR与DNA的结合对于调控基因表达至关重要。

　　Xtandi于2012年首次获批上市，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。在2018年，Xtandi再获美国和日本批准治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、在欧盟批准治疗高危nmCRPC。

　　Xtandi是全球最畅销的前列腺癌药物，2018年销售额高达36亿美元。作为前列腺癌领域临床开发项目的一部分，辉瑞与安斯泰来目前也正在开展另一项III期临床研究EMBARK（www.clinicaltrials.gov登记号：NCT02319837），在高危非转移HSPC男性患者中评估Xtandi+亮丙瑞林组合疗法、Xtandi单药疗法相对于亮丙瑞林单药疗法的治疗潜力。