礼来Cyramza与厄洛替尼组合疗法获欧盟CHMP推荐批准！

　　礼来（Eli Lilly）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一项积极审查意见，推荐批准Cyramza（ramucirumab，雷莫芦单抗）一个新的适应症及相关的标签更新。CHMP一致认为，该药标签应包括：Cyramza与erlotinib（厄洛替尼）联合用药治疗存在表皮生长因子受体（EGFR）突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线适应症。现在，CHMP的意见将递交至欧盟委员会（EC）审查，后者预计在未来几个月内做出最终审查决定。

　　CHMP的意见基于全球性III期RELAY研究的结果。相关数据已于今年10月发表于《柳叶刀肿瘤学》（The Lancet Oncology）。RELAY研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照研究，评估了Cyramza联合erlotinib相对于安慰剂联合erlotinib一线治疗转移性NSCLC患者，这些患者的肿瘤中存在EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）替代突变。研究于2015年开始，对北美、欧洲和亚洲449例患者进行了随机分组。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括安全性、缓解率、总生存期（OS）和患者报告结果。

　　结果显示，研究达到了主要终点：与安慰剂+erlotinib治疗组（n=225）相比，Cyramza+erlotinib治疗组（n=224）PFS具有统计学意义和临床意义的改善（中位PFS：19.4个月 vs 12.4个月；HR=0.59，95%CI:0.46-0.79，p＜0.0001）。此外，在所有次要和探索性终点方面均持续观察到Cyramza+erlotinib治疗的改善，包括缓解持续时间、疾病第二次进展时间（PFS2）、靶向治疗时间。在所有指定的亚组中，包括有19号和21号外显子突变的肿瘤患者，也都有持续的改善。总生存期（OS）在数据分析时间点还不成熟。在此次中期评估时没有发现对OS的损害，研究将继续推进，直至达到OS事件的最终数量。

　　靶向突变（targetable mutation）在确定非小细胞肺癌治疗方案中起着关键作用。第一代和第二代EGFR-TKI一线治疗获得性耐药最常见的机制是T790M突变，约30%-60%的患者病情进展过程中获得了该突变。在RELAY研究中，各治疗组间随疾病进展T790M突变率相似。

　　研究中，观察到的安全性与以往Cyramza III期临床研究以及erlotinib已建立的安全性相一致。与安慰剂+erlotinib治疗组相比，Cyramza+erlotinib治疗组发生率更高（差异≥5%）的最常见（发生率＞5%）3级及以上不良事件为高血压、痤疮样皮疹和腹泻。

　　值得一提的是，RELAY研究也是评估Cyramza治疗转移性NSCLC方面取得积极数据的第二个III期研究。在之前的III期临床研究REVEL中，与安慰剂+多西他赛方案相比，Cyramza+多西他赛方案在接受含铂化疗治疗局部晚期或转移性疾病期间或之后病情进展的转移性NSCLC患者中显著延长总生存期（OS），达到了研究的主要终点，同时也达到了次要终点PFS和缓解率。来自REVEL研究的数据支持了目前的Cyramza二线治疗NSCLC适应症。

　　RELAY研究结果是提交Cyramza联合erlotinib一线治疗EGFR激活突变NSCLC的全球监管申请文件的基础。除了欧盟之外，礼来还根据RELAY研究数据在美国和日本提交了申请，预计将分别在2020年上半年和下半年获得审批结果。

　　礼来肿瘤学公司总裁Anne White表示：“对于转移性EGFR突变的肺癌患者，目前还没有治愈方法，尽管最近取得了进展，但仍需要更多的一线治疗方案和新的治疗策略。我们很高兴CHMP的观点认识到了RELAY研究数据的相关性，证实联合抑制EGFR和VEGFR2通路治疗这类癌症的益处。今天CHMP的意见标志着将这种治疗方案带给具有EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者迈出了重要一步，并进一步表明礼来对肺癌患者的承诺。”

　　在全球范围内，肺癌是癌症相关死亡的主要原因，而NSCLC是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的80%-85%。转移性NSCLC患者没有治愈方法，生存率低，获得性耐药后的疾病进展仍然是一个艰难挑战。大多数患者会接受多种治疗方案，而一线治疗方案可能会影响患者对后续疗法的选择。目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗EGFR突变NSCLC的标准选择。

　　erlotinib和Cyramza分别靶向的信号通路均为肿瘤生长和发展的关键驱动因素。erlotinib是一种TKI，可靶向抑制EGFR激酶活性；Cyramza则是一种抗血管生成疗法，靶向VEGF，能够阻断肿瘤的血液供应。

　　在美国，Cyramza已获FDA批准4种不同的癌症：（1）作为单药或联合紫杉醇（paclitaxel）用于接受含氟尿嘧啶或含铂化疗期间或化疗后病情进展的晚期或转移性胃或胃食管交界腺癌（GEJA）患者；（2）联合多西他赛用于含铂化疗期间或化疗后病情恶化的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；（3）联合FOLFIRI方案用于既往接受贝伐单抗、奥沙利铂和氟尿嘧啶期间或之后病情进展的转移性结直肠癌（mCRC）患者；（4）作为一种单药疗法，用于治疗甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL并且接受sorafenib（索拉非尼）治疗的肝细胞癌（HCC）患者。