探秘细胞程序性死亡之其二细胞自噬工具

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 就像我们会打扫以保持房间整洁一样，细胞也演化出了一系列“清洁”机制，来维持有序的生命活动。自噬（autophage）就是其中最重要的机制之一。

自噬于上个世纪60年代被发现，但引起科学界的广泛关注，还是在1990年代日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）做的相关研究。大隅良典也因此获得了2016年的诺贝尔生理学或医学奖。

大隅良典研究的是酵母的细胞自噬机制，经过20多年的研究，在酵母里已经发现了34种与自噬有关的基因。那么自噬到底是什么？自噬就是细胞自己降解自己结构的过程，即把一些暂时用不上的零件，拆解变成最小的模块，然后重新组装成自己需要的东西。在植物细胞和酵母细胞里，自噬在液泡中发生，而在动物细胞里，自噬在溶酶体里发生，从一个蛋白质到整个细胞器，都是可以降解的。

细胞自噬的分类：

自噬是细胞内分解代谢的一种途径，除此之外还有另一种我们熟知的途径——泛素蛋白酶体途径。细胞自噬其实分为三种方式，这是根据如何“打包”物质和如何运送物质来划分的。

第一种叫巨自噬（macroautophagy），顾名思义就是自噬体比较大，用细胞膜或者其他的双层膜去把那些不想要的东西包裹起来，然后和溶酶体融合。

第二种叫微自噬（microautophagy），顾名思义就是自噬体比较小，溶酶体或者液泡直接用自身去吞噬那些需要降解的东西，也许是细胞器，也许是蛋白质。

第三种叫分子伴侣介导自噬（chaperone-mediated autophagy），是指分子伴侣将细胞内的蛋白质先从折叠状态恢复为未折叠的状态，再放到溶酶体里。

自噬的关键过程：

自噬5大关键过程：（1）自噬泡（phagophore）的形成：（2）Atg5-Atg12-Atg16L复合物形成并与自噬泡融合；（3）微管相关蛋白轻链3（microtubule-associatedprotein light chain3，LC3）由可溶解形式（LC3-I）转变为脂溶形式（LC3-II）,与自噬泡结合形成自噬体。（4）自噬体捕获需降解或清除的蛋白质、细胞器等物质；（5）自噬体与溶酶体结合形成自噬溶酶体（autolysosomes），在自噬溶酶体内自噬体内层膜，内容物在溶酶体内降解。过程详见下图。

起始	延伸	融合	降解
Initiation	Expansion	Fusion	Degradation
自噬发生图解。UKL和Beclin 1蛋白复合物起始自噬泡的形成，Atg5/12/16与LC3-II负责自噬体的延伸，最后自噬体与溶酶体融合，释放内容物，完成自噬。

mTOR背景：

mTOR 是雷帕霉素在哺乳动物中的靶点（mammalian target of rapamycin，mTOR），作为一种重要的蛋白激酶，它在细胞生长、增殖、蛋白质合成、自噬等生物学过程中发挥着重要的调控作用。

mTOR 作为主要组分存在于 mTOR 复合体 I 和复合体 II 中，其中mTOR 复合体 II 是线粒体通透性的主要调控者。

自噬发生的条件及研究的意义：

细胞发生自噬是一个非常“保守”的过程，几乎没有进化。细胞自噬的出现是为了适应环境，尤其是碰上了“不好的年景”，比如缺乏营养、饥饿难耐，或者细胞中氧气、水分特别少的时候，就需要自噬了。

自噬的研究对于临床医学领域非常重要，比如，肿瘤经常在环境非常差的时候还能生长，就是因为肿瘤细胞的自噬非常剧烈。所以理论上如果阻断了肿瘤细胞的自噬，它们不是就不会生长了吗？再比如一些神经退行性疾病，如帕金森，就是大脑里出现了一些错误折叠的蛋白质，而且还清除不掉，本质上也是自噬出了问题。

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